CAR-T ceLL per l'eradicazione della malattia residua attiva nel LBCL (Studio CLEAR-1)

Criteri di inclusione:

Eligibilità per la pre-screening:

1. Diagnosi: Linfoma non Hodgkin a cellule B aggressivo confermato istologicamente, inclusi i seguenti tipi definiti dall'OMS 2022[1]:

   • Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL); OPPURE

   • Linfoma primitivo mediastinico (timico) a grandi cellule B; OPPURE

   • Trasformazione di linfomi indolenti (es. linfoma follicolare o linfoma della zona marginale) in DLBCL; OPPURE

   • Linfoma a cellule B di alto grado (NOS, o con riarrangiamenti MYC/BCL2);
   • Linfoma a doppio colpo (DHL) / Linfoma a triplo colpo (THL); OPPURE
   • Linfoma follicolare grado 3b
2. Deve disporre di 10 vetrini non colorati o di un blocco di tessuto da biopsia escissionale linfonodale o da agobiopsia, o di una biopsia linfonodale (NON FNA, biopsia ossea o midollare), in FFPE di 5 µm di spessore con vetrino H&E disponibile per la calibrazione del ctDNA.
3. Deve avere l'intenzione di completare la chemioimmunoterapia di prima linea che include un anticorpo monoclonale anti-CD20 e un antraciclico.
4. Secondo la valutazione dello sperimentatore, è probabile che sia idoneo a procedere alla parte di trattamento di questo studio con l'intenzione di sottoporsi a YTB323 se MRD positivo.
5. Deve essere in grado di comprendere e di firmare il documento di consenso informato per la pre-screening approvato dall'IRB.

Criteri di eligibilità per lo screening

1. Diagnosi: Linfoma non Hodgkin a cellule B aggressivo confermato istologicamente, inclusi i seguenti tipi definiti dall'OMS 2022[1]:

• Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL); OPPURE
• Linfoma primitivo mediastinico (timico) a grandi cellule B; OPPURE
• Trasformazione di linfomi indolenti in DLBCL; OPPURE
• Linfoma a cellule B di alto grado;
• Linfoma a doppio colpo (DHL) / Linfoma a triplo colpo (THL); OPPURE

• Linfoma follicolare grado 3b

  2. Deve aver completato la chemioimmunoterapia di prima linea pianificata, che include una terapia a base di anticorpo monoclonale anti-CD20 e antraciclico per l'indicazione LBCL, con una CR o PR non accessibile per biopsia alla fine del trattamento (EOT 1L).

  3. Il DNA tumorale circolante è rilevabile mediante PhasED-seq entro 12 settimane dal completamento della chemioimmunoterapia standard.

  6. Funzione normale degli organi e del midollo

  - ANC ≥ 1.000/uL

  • Conta piastrinica ≥ 75.000/uL

  • Funzione renale, epatica, polmonare e cardiaca adeguata definita come:

    • Clearance della creatinina (stimata dall'equazione di Cockcroft-Gault) ≥ 45 mL/min
    • ALT o AST sierica ≤ 5 x ULN (tranne nei soggetti con coinvolgimento epatico da linfoma)
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dl, tranne nei soggetti con sindrome di Gilbert.
    • Frazione di eiezione cardiaca ≥ 40%, nessuna evidenza di versamento pericardico come determinato da ecocardiogramma.
  • Nessun versamento pleurico o ascite clinicamente significativi

  • Saturazione basale di ossigeno > 92% in aria ambiente 7. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico o urinario negativo (le donne che hanno subito sterilizzazione chirurgica o che sono in menopausa da almeno 2 anni non sono considerate in età fertile) 8. Contraccezione: I soggetti in età fertile o potenzialmente capaci di procreare devono essere disposti a praticare la contraccezione dal momento dell'arruolamento in questo studio e per dodici (12) mesi dopo aver ricevuto il regime di linfodeplezione preparatorio.

    9. Deve essere in grado di comprendere e di firmare il documento di consenso informato approvato dall'IRB. I soggetti incapaci di dare il consenso informato non saranno eleggibili per questo studio.

    4. Età ≥ 18 anni 5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0, 1 o 2.

Criteri di esclusione:

- 1. Trattamento precedente con CAR-T o terapia cellulare adottiva 2. Trapianto allogenico precedente. 3. Nessuna terapia di bridging consentita. 4. Malattia attiva del sistema nervoso centrale da linfoma. Risonanza magnetica del cervello senza evidenza di linfoma del SNC se anamnesi precedente di coinvolgimento del SNC.

5. Anamnesi di reazioni allergiche a uno qualsiasi dei reagenti utilizzati nell'infusione di rapcabtagene autoleucel.

6. Anamnesi di trasformazione di Richter di leucemia linfatica cronica, linfoma linfocitico piccolo o linfoma linfoplasmocitico.

7. Anamnesi di linfoma a grandi cellule B ricco di cellule T e istiociti. 8. Qualsiasi condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore, possa interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del trattamento in studio.

9. Donne in gravidanza o che allattano 10. Anamnesi di neoplasia maligna invasiva a meno che il paziente non sia libero da malattia da due anni.

Eccezioni includono carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma in situ (es. cervice, vescica e mammella) e carcinoma prostatico di basso grado (es. Gleason 3+3) La terapia ormonale in soggetti in remissione >1 anno sarà consentita. 11. Anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio entro 12 mesi prima dell'arruolamento, o disturbi convulsivi che richiedono terapia anticonvulsivante attiva.

12. A giudizio dello sperimentatore, il soggetto ha poca probabilità di completare tutte le visite o procedure specifiche dello studio, comprese le visite di follow-up, o di rispettare i requisiti dello studio per la partecipazione.