Rekombinante Anti-human-IL-17A/F-humanisierte monoklonale Antikörperinjektion zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver AS

Einschlusskriterien:

1. Männliches oder weibliches Alter ≥ 18;
2. Fähigkeit, den Prüfarzt zu verstehen und mit ihm zu kommunizieren, Fähigkeit, den Studienanforderungen nachzukommen, und Fähigkeit, die Einwilligungserklärung vor allen Studienbewertungen zu unterzeichnen;
3. Patienten mit aktiver AS, die für die revidierten New-York-Kriterien (1984) auf der Grundlage radiologischer Nachweise (d. h. Röntgenaufnahmen) von Auswertungen der Studienstelle in Frage kommen und ein anhaltendes Symptom chronischer Rückenschmerzen für ≥ 3 Monate im Alter von < 45 Jahren beim ersten Auftreten der Symptome haben;
4. Patienten, die bei Screening- und Baseline-Visiten die Kriterien für moderate bis schwere Aktivität erfüllen, definiert als: 1) Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥ 4; 2) Wirbelsäulenschmerz ≥ 4 gemessen durch Frage 2 des BASDAI; 3) Gesamter Rückenschmerz ≥ 4 gemessen durch Frage 1 der Rückenschmerzintensitätsbewertung (NRS-Score);
5. Muss mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen: Unzureichendes Ansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikationen gegenüber NSAIDs. Unvollständiges Ansprechen auf NSAID-Behandlung, definiert als kein Ansprechen nach ≥ 4 Wochen kontinuierlicher Anwendung eines NSAIDs in zugelassenen Dosen oder kein Ansprechen nach Anwendung von mehr als 2 NSAIDs in zugelassenen Dosen für eine kumulative Dauer von ≥ 4 Wochen (≥ 2 Wochen Anwendung von jedem NSAID);
6. Patienten, die NSAIDs oder Analgetika (einschließlich Opioide mit schwacher Potenz) oder Glukokortikoide oral einnehmen, müssen mindestens 2 Wochen vor der Randomisierung eine stabile Dosis beibehalten (orale Dosis von Glukokortikoiden muss ≤ 10 mg/d Prednison oder Äquivalent sein);
7. Patienten, die mindestens 12 Wochen vor der Randomisierung mit Methotrexat [≤ 25 mg/Woche] oder Sulfasalazin [≤ 3 g/Tag] oder Hydroxychloroquin [≤ 400 mg/Tag] begonnen haben und deren Dosis und Verabreichungsweg mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung stabil waren, können dieses Medikament fortsetzen (Folsäure-Supplementierung wird für Patienten, die MTX einnehmen, empfohlen); wenn es nicht stabil verwendet wird, ist eine Auswaschphase von mindestens 4 Wochen erforderlich;
8. TNFi-erfahrene Patienten müssen ein unvollständiges Ansprechen auf mindestens 12 Wochen Behandlung mit der zugelassenen Dosis gehabt haben oder eine Unverträglichkeit gegenüber der Behandlung aufweisen;
9. Patienten, die während der Studie und innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis einer wirksamen Empfängnisverhütung zustimmen.

Ausschlusskriterien:

1. Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen, die während der Studie oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis eine Schwangerschaft planen;
2. Haben an einer klinischen Studie von XKH004 teilgenommen und mindestens 1 Dosis (einschließlich Placebo) erhalten;
3. Allergie gegen die Inhaltsstoffe oder Hilfsstoffe von XKH004, Allergie gegen Biologika oder allergische Konstitution;
4. Haben innerhalb von 3 Monaten oder mindestens 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor dem Screening an einer anderen Arzneimittel-Studie teilgenommen oder innerhalb von 1 Monat vor dem Screening an einer medizinischen Gerätestudie teilgenommen;
5. Vollständige Steifheit der Wirbelsäule oder vollständige Fusion der beidseitigen Iliosakralgelenke;
6. Symptome von Fibromyalgie oder Osteoarthritis, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Wirksamkeitsbewertung beeinträchtigen könnten;
7. Akute anteriore Uveitis innerhalb von 6 Wochen vor der Randomisierung;
8. Patienten, die mehr als 1 TNFi oder mehr als 2 nicht-TNF-α-zielgerichtete biologische Immunmodulatoren oder irgendwelche biologischen Immunmodulatoren gegen IL-17 oder IL-17R erhalten haben;
9. Patienten, die verbotene Medikamente aus Tabelle 2 einnehmen oder eingenommen haben, ohne dass die obligatorische Auswaschphase relativ zur Randomisierung (Baseline-Visite) erreicht wurde (5 Halbwertszeiten Auswasch für nicht aufgeführte Biologika/Medikamente);
10. Haben 2 Monate vor der Randomisierung Lebendimpfstoffe (einschließlich abgeschwächter Impfstoffe) erhalten oder planen, während der Studie Lebendimpfstoffe (einschließlich abgeschwächter Impfstoffe) zu erhalten. Probanden, die innerhalb von 1 Woche vor der Randomisierung einen COVID-19-Impfstoff erhalten hatten;

11. Probanden mit Tuberkulose (TB)-Infektion oder hohem Risiko für erworbene TB-Infektion oder mit gegenwärtiger nicht-tuberkulöser Mykobakterien (NTMB)-Infektion oder früherer NTMB-Infektion;

    • Patienten mit latenter Tuberkulose (LTB) [IGRA positiv und durch einen TB-Spezialisten als LTB diagnostiziert], die keine Hepatotoxizität entwickelten (Alanin-Aminotransferase [ALT]/Aspartat-Aminotransferase [AST] blieben ≤ 3 × ULN) vor der ersten Dosis des Prüfpräparats nach mindestens 4 Wochen angemessener Anti-TB-Behandlung, können einmal neu gescreent werden. Positiver IGRA beim zweiten Screening ist kein Ausschlusskriterium.

      • Patienten mit einer früheren Vorgeschichte von aktiver TB, die jedes Organsystem betraf, wurden ausgeschlossen, außer in Fällen, in denen sie nach angemessener Behandlung gemäß lokalen Behandlungsrichtlinien als vollständig genesen galten.
12. Patienten mit folgenden aktiven Infektionen oder einer Vorgeschichte von Infektionen:

1) Aktive Infektion (außer Erkältung) innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung; 2) Schwere Infektion, die innerhalb von 2 Monaten vor der Randomisierung einen Krankenhausaufenthalt oder intravenöse Infusion von Antiinfektiva erforderte; 3) Frühere opportunistische Infektionen und wiederkehrende oder chronische Infektionskrankheiten. Opportunistische Infektionen sind Infektionen durch ungewöhnliche Erreger (z. B. Pneumocystis carinii, Cryptococcus und Candida) oder ungewöhnlich schwere Infektionen durch häufige Erreger (z. B. Cytomegalovirus und Herpes Zoster Virus); 13. Akute oder chronische virale Hepatitis B oder C oder HIV-Infektion;

• Probanden mit Nachweisen oder positiven Ergebnissen für Hepatitis B oder C wurden von der Studie ausgeschlossen. Ein positiver Hepatitis-B (HBV)-Test ist definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg+); oder positiver Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb+) und ein HBV-DNA-Test > ULN.

  **Ein positiver Hepatitis-C (HCV)-Test ist definiert als positiver Hepatitis-C-Antikörper (HCV-Ab) und positiver HCV-RNA durch quantitative Bestimmung.

  14. Probanden mit einer Vorgeschichte von lymphoproliferativen Erkrankungen wie Lymphom oder aktuellen Anzeichen und Symptomen, die auf lymphoproliferative Erkrankungen hindeuten; 15. Probanden mit irgendeinem aktiven malignen Tumor oder Vorgeschichte von Malignität innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening-Besuch, außer behandelten und als geheilt geltenden Plattenepithel- oder Basalzellkarzinomen der Haut oder Zervixkarzinom in situ; 16. Entzündliche Erkrankungen außer AS (einschließlich, aber nicht beschränkt auf rheumatoide Arthritis, Sarkoidose (Knötchenkrankheit), systemischer Lupus erythematodes oder reaktive Arthritis). Patienten mit diagnostizierter Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa oder anderen IBD können auch in diese Studie eingeschlossen werden, wenn sie beim Screening oder Baseline keine aktiven Symptome haben; 17. Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening; 18. Größere Operation (einschließlich Gelenkoperation) innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung oder geplante Operation innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt; 19. Patienten mit irgendwelchen unkontrollierten, instabilen oder klinisch signifikanten progressiven systemischen Erkrankungen (d. h. kardiovaskulär, neurologisch, renal, hepatisch, metabolisch, gastrointestinal, hämatologisch, immun usw.), wie vom Prüfarzt während der Studie beurteilt; 20. Probanden mit folgenden Laboranomalien beim Screening, einschließlich: 1) ALT, AST oder ALP ≥ 3,0 × ULN; oder Gesamtbilirubin (TBIL) > ULN (TBIL ≥ 1,5 × ULN bei bekanntem Gilbert-Syndrom); 2) Weiße Blutkörperchen (WBC) Anzahl < 3000/μL; 3) Absolute Neutrophilenzahl < 1500/μL; 4) Absolute Lymphozytenzahl < 500/μL; 5) Hämoglobin (HGB) < 8,5 g/dL oder 85 g/L; 6) Blutkreatinin > 2 mg/dL (176,8 μmol/L); 7) Irgendwelche anderen Laboranomalien, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten daran hindern könnten, die Studie abzuschließen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten;

• Wenn das Ergebnis eines einzelnen Labortests beim Screening als Fehlerwert, Grenzwert vermutet wird oder der Wert keine Bestimmung der Eignung eines Probanden für den Einschluss in die Studie zulässt, kann der Test einmal (nur einmal) während des Screenings wiederholt werden, um die Diagnose zu bestätigen. Wenn das Wiederholungsergebnis den Schwellenwert immer noch überschreitet, fällt der Patient durch das Screening.

  21. Moderate bis schwere depressive Störung, d. h. Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) Score ≥ 15. Die Dosierung von Antidepressiva muss innerhalb von 8 Wochen vor der Randomisierung stabil bleiben; 22. Vorgeschichte von Selbstmordversuch oder Suizidgedanken innerhalb von 1 Monat vor dem Screening-Besuch, d. h. bejahende Antwort ('Ja') auf Frage 4 oder 5 der C-SSRS (Columbia-Suicide Severity Rating Scale); 23. Patienten mit anderen körperlichen oder geistigen Zuständen, die nach Einschätzung des Prüfarztes für die Studie ungeeignet sind.