Clodronato con o sin quimioterapia y/o terapia hormonal en el tratamiento de mujeres con cáncer de mama en estadio I o estadio II

Elegibilidad

• Los pacientes deben haberse sometido a una mastectomía total o una lumpectomía con una disección axilar o una biopsia del ganglio centinela. Si algún ganglio centinela es histológicamente positivo por H & E, o histológicamente sospechoso por H & E y confirmado como positivo por inmunohistoquímica (IHC), entonces el paciente debe tener una disección axilar completa.
• El tumor debe ser adenocarcinoma invasivo en el examen histológico con evaluación clínica T1-3, N0-1, M0.

• Los pacientes no deben participar en ningún otro ensayo clínico de terapia sistémica para el cáncer de mama en estadio temprano. Los pacientes pueden participar en los siguientes ensayos de radioterapia:

  • Los pacientes con ganglios positivos pueden participar en el protocolo MA.20 del Grupo de Ensayos Clínicos del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá, siempre que se sigan cumpliendo los requisitos del protocolo B-34. (Los pacientes B-34 con ganglios negativos no pueden participar en MA.20).
  • Los pacientes de mastectomía con ganglios positivos pueden participar en el protocolo S9927 de Southwest Oncology Group, siempre que se sigan cumpliendo los requisitos del protocolo B-34.
• Los pacientes deben tener un análisis de los receptores de estrógeno y progesterona en el tumor primario realizado antes de la aleatorización. Los tumores se definirán como ER o receptores de progesterona (PgR) positivos si: 1) el método de gradiente de densidad de sacarosa o carbón recubierto de dextrano muestra que tienen una proteína citosol mayor o igual a 10 fmol/mg, o 2) si se usan según los criterios de laboratorio, se puede demostrar que son positivos mediante el método de inmunoensayo enzimático (EIA) o el ensayo inmunocitoquímico. Los resultados "marginales o limítrofes" (es decir, aquellos que no son definitivamente negativos) también se considerarán positivos.
• En el momento de la aleatorización, el paciente debe haber tenido lo siguiente en los últimos 3 meses: historial y examen físico, una gammagrafía ósea, radiografías de la columna torácica y lumbar, y una radiografía de tórax. En los últimos 12 meses, las pacientes deben haberse realizado un examen ginecológico (para mujeres que tienen útero y que tomarán tamoxifeno) y una mamografía bilateral.

• En el momento de la aleatorización:

  • el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) postoperatorio debe ser mayor o igual a 1500/mm3 (o menor a 1500/mm3 si, en opinión del investigador, esto representa una variación étnica o racial de lo normal);
  • el recuento de plaquetas postoperatorias debe ser mayor o igual a 100.000;
  • debe haber evidencia postoperatoria de función hepática adecuada, es decir,
  • bilirrubina total en o por debajo del límite superior normal (ULN) para el laboratorio; y
  • fosfatasa alcalina inferior a 2,5 x LSN; y
  • la glutamato oxaloacetato transaminasa sérica (SGOT)/ aspartato transaminasa (AST) menos de 1,5 veces el ULN;
  • debe haber evidencia postoperatoria de función renal adecuada (creatinina sérica dentro o por debajo del rango normal del laboratorio).
• La albúmina sérica y el calcio sérico deben estar dentro de los límites normales.
• Un paciente con dolor esquelético es elegible para su inclusión en el estudio si la gammagrafía ósea y/o el examen radiográfico no revelan enfermedad metastásica. Los hallazgos sospechosos deben confirmarse como benignos mediante radiografía, resonancia magnética o biopsia.
• Los pacientes con neoplasias malignas previas que no sean de mama son elegibles si han estado libres de enfermedad durante más de 5 años antes de la aleatorización y sus médicos tratantes los consideran de bajo riesgo de recurrencia. Pacientes con carcinoma epidermoide o basocelular de la piel que haya sido tratado de manera eficaz, carcinoma in situ del cuello uterino que haya sido tratado solo con cirugía o carcinoma lobulillar in situ (CLIS) de la mama ipsilateral o contralateral tratada con terapia hormonal y/o o la cirugía solo son elegibles, incluso si se diagnosticaron dentro de los 5 años anteriores a la aleatorización.
• Los pacientes deben tener un estado funcional de Zubrod de 0, 1 o 2.

• Condiciones especiales para la elegibilidad de pacientes con lumpectomía: Irradiación y cirugía. Las pacientes tratadas con lumpectomía y disección de ganglios axilares (o sin disección axilar si la biopsia de ganglio centinela es negativa) seguidas de radioterapia mamaria deben cumplir con todos los criterios de elegibilidad además de los siguientes:

  • En general, la lumpectomía debe reservarse para tumores de menos de 5 cm. Sin embargo, a discreción del investigador, los pacientes tratados con lumpectomía por tumores mayores o iguales a 5 cm son elegibles.
  • Los márgenes del espécimen resecado deben estar histológicamente libres de tumor invasivo y carcinoma ductal in situ (DCIS). Para los pacientes en quienes el examen patológico demuestra presencia de tumor en la línea de resección, se pueden realizar procedimientos quirúrgicos adicionales para obtener márgenes claros. Esto está permitido incluso si se ha realizado una disección axilar. Las pacientes en las que el tumor todavía está presente en los márgenes resecados después de una nueva escisión deben someterse a una mastectomía total para ser elegibles.

Inelegibilidad

• Enfermedad ósea no maligna significativa que probablemente interfiera con la interpretación de las radiografías óseas.
• Ulceración, eritema, infiltración de la piel o de la pared torácica subyacente (fijación completa), piel de naranja o edema cutáneo de cualquier magnitud. (El anclaje o la formación de hoyuelos en la piel o la inversión del pezón no deben interpretarse como infiltración de la piel. Los pacientes con estas condiciones son elegibles).
• Ganglios linfáticos homolaterales que en el examen clínico se encuentran fijos entre sí o con otras estructuras (enfermedad cN2).
• Ganglios palpables sospechosos en la axila contralateral o ganglios supraclaviculares o infraclaviculares palpables, a menos que haya evidencia de biopsia de que estos no están involucrados con el tumor.
• Terapia previa para el cáncer de mama, incluida la radiación, la quimioterapia, la bioterapia y/o la terapia hormonal, con la excepción del tamoxifeno. El tamoxifeno puede administrarse como terapia adyuvante antes del ingreso al estudio, pero solo si se inició dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización. Los pacientes que comenzaron con tamoxifeno dentro de los 28 días antes de la aleatorización y que están siendo considerados para quimioterapia deben suspender el tamoxifeno al comienzo de la quimioterapia.
• Antecedentes previos de cáncer de mama, excepto CLIS.
• Cualquier terapia hormonal sexual, por ejemplo, píldoras anticonceptivas, terapia de reemplazo hormonal ovárico, etc. (Estas pacientes son elegibles solo si esta terapia se interrumpe antes de la aleatorización). Excepciones: las pacientes pueden usar cremas vaginales de estrógeno en dosis bajas o Estring® para la sequedad vaginal sintomática, raloxifeno (u otros moduladores selectivos de los receptores de estrógeno [SERM]) para la prevención de la osteoporosis y agonistas/antagonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH). con el fin de la ablación ovárica médica como componente de la terapia adyuvante para el cáncer de mama.
• Los pacientes que actualmente toman alendronato (Fosamax®) u otros bisfosfonatos o calcitonina para tratar o prevenir la osteoporosis no son elegibles.
• Enfermedad sistémica no maligna (cardiovascular, renal, hepática, etc.) que imposibilitaría a un paciente someterse a alguna de las opciones de tratamiento o impediría un seguimiento prolongado.
• Trastornos psiquiátricos o adictivos que impedirían obtener el consentimiento informado.
• Embarazo o lactancia en el momento de la aleatorización propuesta. Este protocolo excluye a las mujeres embarazadas o lactantes porque los efectos del clodronato en dichas mujeres no se han estudiado completamente.
• Neoplasia maligna bilateral o una masa o anomalía mamográfica en la mama opuesta sospechosa de malignidad a menos que haya pruebas de biopsia de que la masa no es maligna.

• Condiciones especiales para la no elegibilidad de pacientes con lumpectomía: Irradiación y cirugía. Los siguientes pacientes tampoco serán elegibles:

  • Pacientes con tumores difusos (como se demuestra en la mamografía) que no se considerarían quirúrgicamente susceptibles de lumpectomía.
  • Pacientes tratadas con lumpectomía en las que existe otra masa clínicamente dominante o anormalidad mamográficamente sospechosa dentro del remanente mamario ipsolateral. Dicha masa debe someterse a una biopsia y demostrar que es histológicamente benigna antes de la aleatorización o, si es maligna, debe extirparse quirúrgicamente con márgenes claros.
  • Pacientes en los que los márgenes del espécimen resecado están comprometidos con tumor invasivo o carcinoma ductal in situ (DCIS). Se permiten resecciones quirúrgicas adicionales para obtener márgenes libres. Los pacientes en los que el tumor todavía está presente después de la resección adicional deben someterse a una mastectomía para ser elegibles.