Linfoma de células B grandes en recaída/refractario con terapia de células T con CAR NT-I7 posterior a CD19

Este es un estudio multicéntrico de fase 1b que evalúa la seguridad, la tolerabilidad y la actividad antitumoral preliminar de la administración de NT-I7 después de la terapia de células T con CAR de SOC Kymriah para sujetos elegibles con LBCL r/r. El estudio consta de una fase de escalada de dosis seguida de una fase de expansión de dosis.

Fase de aumento de la dosis La fase de aumento de la dosis está diseñada para evaluar la seguridad y tolerabilidad, incluida la determinación de la MTD y/o la RP2D, de NT-I7 cuando se administra después de la infusión de Kymriah para r/r LBCL. Se planifican siete niveles de dosis (DL): la DL inicial (DL1) será de 60 mcg/kg y la DL más alta que se probará (DL7) será de 720 mcg/kg, como se describe en el esquema de tratamiento. Se pueden explorar otros DL intermedios entre 60 mcg/kg y 720 mcg/kg en función de los datos emergentes.

La fase de escalada de dosis comenzará con una fase acelerada con 1 sujeto por cohorte en los primeros 2 DL (DL1 = 60 mcg/kg y DL2 = 120 mcg/kg), seguida de un diseño estándar 3+3 en los 5 DL restantes ( ver Esquema de tratamiento), cada uno con una cohorte de 3 sujetos independientes cada vez y con un total máximo de 6 sujetos por cohorte. Si se observan al menos 2 EA de grado ≥ 2 o cualquier 1 toxicidad limitante de dosis (DLT) en el único sujeto inscrito en DL1 o DL2, la fase acelerada se convertirá en un diseño convencional 3+3 en el DL donde los EA o DLT se observan y permanecen así para todos los DL anteriores. Además de convertir al diseño 3+3, la próxima DL no superará el 50 % de la DL anterior. De manera similar, si ocurre un segundo DLT en un DL, el siguiente DL en el esquema de escalamiento no excederá el 33% del DL anterior.

En todas las DL que siguieron el diseño 3+3, los sujetos recibirán dosis escalonadas cada 3 semanas: el primer sujeto de una DL será monitoreado durante 3 semanas; después de 3 semanas, si la seguridad es aceptable, el segundo sujeto será inscrito y tratado en ese mismo LD; De manera similar, el tercer sujeto se inscribirá y tratará solo si la seguridad parece aceptable tanto para el primer como para el segundo sujeto después de que el segundo sujeto haya sido monitoreado durante 3 semanas. Si se requieren sujetos adicionales para una licencia de manejar, se inscribirán y se tratarán de manera similar escalonada durante 3 semanas.

Fase de expansión de dosis Una vez que se haya determinado RP2D a partir de la fase de aumento de dosis, se inscribirán hasta 15 sujetos en la fase de expansión de dosis y se tratarán en el RP2D para evaluar más a fondo la seguridad y la actividad antitumoral preliminar de la administración de NT-I7 después de SOC Kymriah Terapia de células T con CAR para sujetos elegibles con r/r LBCL.

Plan de tratamiento:

• NT-I7 (también conocido como rhIL-7-hyFc, efineptakin alfa): NT-I7 se administrará como una inyección intramuscular (IM) en la DL apropiada para cada cohorte. Cada sujeto recibirá solo una inyección de NT-I7 administrada el día 21 +/- 2 días (después de la infusión de Kymriah). Los sujetos serán hospitalizados para la inyección de NT-I7 y monitoreados durante al menos 24 horas después de la inyección de NT-I7. Si los sujetos desarrollan EA de grado 2 o superior, los sujetos permanecerán hospitalizados hasta que los EA se resuelvan a grado 1 o superior. Los sujetos pueden permanecer más tiempo en el hospital a discreción de los médicos tratantes. Además, se les pedirá a los sujetos que permanezcan dentro de un radio de 1 hora del lugar donde recibieron el tratamiento y serán monitoreados de cerca por personal médico debidamente capacitado 2-3 veces (o más a menudo, según lo indicado clínicamente) durante la primera semana y en menos semanalmente durante al menos 3 semanas más.

• Tisagenlecleucel (Kymriah®): Kymriah se administrará según las recomendaciones del fabricante y de acuerdo con las pautas de prescripción de la FDA y las mejores prácticas institucionales para el uso de SOC.

• Duración del tratamiento, estudio y seguimiento: la fecha de inscripción es al comienzo de la quimioterapia de eliminación de linfocitos en preparación para la infusión del producto Kymriah. La duración del estudio será de aproximadamente 3 meses después de la infusión de Kymriah. Luego, se realizará un seguimiento de los sujetos según el estándar de atención y según el programa REMS para Kymriah.