Infusión intravenosa continua de ALP-1 para mantener la estabilidad clínica en la insuficiencia cardíaca avanzada

Este ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado y de grupos paralelos estudiará hasta aproximadamente 700 pacientes con HFrEF avanzada que no se espera que reciban un trasplante de corazón o colocación de LVAD durante 6 meses después de la inscripción. Los pacientes elegibles serán aleatorizados (1:1) para recibir alprostadil 250 μg/día, independientemente del peso corporal, o placebo (solución salina normal) administrado en una infusión continua. Los tratamientos se describen con más detalle en la sección sobre Dosis/Vía/Régimen. La administración del fármaco del estudio continuará hasta el cierre del estudio, siempre que se tolere clínicamente y no se haya alcanzado el criterio de valoración de la mortalidad; los pacientes deben ser seguidos para la supervivencia independientemente de si continúan o no con el fármaco del estudio. La diferencia en las tasas de mortalidad entre los dos grupos se comparará después de que hayan ocurrido aproximadamente 350 muertes, colocaciones de LVAD o trasplantes de corazón. El estudio incluirá una evaluación piloto integrada de criterios de valoración clínicos secundarios no fatales y AESI/tolerabilidad para fines de una posible modificación del protocolo. Específicamente, los datos seleccionados para los primeros 70 pacientes ingresados ​​(es decir, aleatorizados) se evaluarán sin enmascaramiento después de la evaluación de 6 meses del último paciente sobreviviente (de los primeros 70 pacientes aleatorizados) para discernir los efectos en (1) paciente evaluación global, KCCQ y empeoramiento de eventos de insuficiencia cardíaca; (2) la aparición de hipotensión, dolor articular/óseo, diarrea y dolor de cabeza; y (3) dificultades con la implementación del protocolo. La evaluación intermedia y la posible revisión del criterio de valoración principal se analizan más adelante en las funciones de los comités de revisión independientes y en la sección Poder del estudio y tamaño de muestra planificado.

Las actividades de detección se realizarán en pacientes estables de forma ambulatoria o en pacientes hospitalizados recientemente (pacientes hospitalizados) que, por lo demás, estén listos para el alta después de la estabilización clínica y la estabilización de la dosis de diuréticos. Los pacientes seleccionados deben recibir todas las dosis adecuadas de la terapia HF recomendada según lo juzgue el investigador. La detección no debe exceder los 14 días. Los siguientes comités independientes se establecerán y operarán bajo estatutos que describen los procedimientos operativos y las responsabilidades, y se describen a continuación:

• Un Comité Directivo (SC), involucrado en el desarrollo del protocolo inicial, revisará los datos seleccionados de la fase piloto integrada; los datos de mortalidad por todas las causas no se compartirán. Luego de la colocación del catéter central en los primeros 70 pacientes, se determinará si los siguientes pacientes ingresados ​​necesitan o no hospitalización durante las primeras 24 horas; esta evaluación se basará en los datos ciegos acumulados hasta el alta y la visita inicial de la enfermera a domicilio del estudio. Una vez que el último de los primeros 70 pacientes alcance el hito de los 6 meses, se revisarán los datos no cegados, además de la mortalidad. Si el análisis indica que hay poco desenmascaramiento basado en la tolerabilidad (es decir, AESI) y existe una expectativa razonable de beneficio clínico en uno o más de los criterios de valoración secundarios, el SC puede designar uno como primario o diseñar e implementar un "compuesto jerárquico". " de los eventos fatales y no fatales como criterio principal de valoración que se aplicará a todos los pacientes aleatorizados en el ensayo DESPUÉS del paciente aleatorizado número 70. Si esto ocurriera, la mortalidad por todas las causas se convertiría en un criterio de valoración secundario clave, que se analizará en busca de no inferioridad en función de todos los pacientes aleatorizados, incluidos los primeros 70 pacientes.
• Una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB, por sus siglas en inglés) revisará los datos de seguridad y mortalidad no cegados a intervalos regulares a lo largo del estudio. El papel del DSMB será principalmente asesorar al patrocinador sobre si el estudio debe continuar o no.