Infusione endovenosa continua di ALP-1 per mantenere la stabilità clinica nell'insufficienza cardiaca avanzata

Questo studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato, a gruppi paralleli studierà fino a circa 700 pazienti con scompenso cardiaco avanzato che non dovrebbero ricevere trapianto di cuore o posizionamento di LVAD per 6 mesi dopo l'arruolamento. I pazienti idonei saranno randomizzati (1:1) per ricevere alprostadil 250 μg/die, indipendentemente dal peso corporeo, o placebo (soluzione fisiologica normale) somministrato in infusione continua. I trattamenti sono ulteriormente descritti nella sezione Dose/Percorso/Regime. La somministrazione del farmaco in studio continuerà fino alla chiusura dello studio a condizione che sia clinicamente tollerato e l'endpoint di mortalità non sia stato raggiunto; i pazienti devono essere seguiti per la sopravvivenza indipendentemente dal fatto che continuino o meno a prendere il farmaco oggetto dello studio. La differenza nei tassi di mortalità tra i due gruppi verrà confrontata dopo che si sono verificati circa 350 decessi, posizionamenti LVAD o trapianti di cuore. Lo studio includerà una valutazione pilota incorporata di endpoint clinici secondari non fatali e AESI/tollerabilità ai fini di una possibile modifica del protocollo. In particolare, i dati selezionati per i primi 70 pazienti inseriti (cioè randomizzati) saranno valutati in modo aperto dopo la valutazione di 6 mesi dell'ultimo paziente sopravvissuto (dei primi 70 pazienti randomizzati) per discernere gli effetti su (1) paziente valutazione globale, KCCQ e peggioramento degli eventi di insufficienza cardiaca; (2) il verificarsi di ipotensione, dolori articolari/ossei, diarrea e mal di testa; e (3) difficoltà con l'attuazione del protocollo. La valutazione intermedia e la possibile revisione dell'endpoint primario sono discusse più avanti nei ruoli dei comitati di revisione indipendenti e nella sezione Potenza dello studio e dimensione del campione pianificata.

Le attività di screening saranno effettuate su pazienti stabili in regime ambulatoriale o su pazienti di recente ricovero (ricovero) altrimenti pronti per la dimissione previa stabilizzazione clinica e stabilizzazione della dose di diuretici. I pazienti selezionati devono assumere tutte le dosi appropriate della terapia per scompenso cardiaco raccomandata, secondo il giudizio dello sperimentatore. Lo screening non deve superare i 14 giorni. I seguenti comitati indipendenti saranno istituiti e opereranno in base a statuti che delineano procedure e responsabilità operative, briefing descritto come segue:

• Un comitato direttivo (SC), coinvolto nello sviluppo del protocollo iniziale, esaminerà i dati selezionati dalla fase pilota incorporata; i dati sulla mortalità per tutte le cause non saranno condivisi. A seguito del posizionamento del catetere centrale nei primi 70 pazienti, si determinerà se i successivi pazienti inseriti debbano o meno essere ricoverati per le prime 24 ore; questa valutazione si baserà sui dati in cieco accumulati fino alla dimissione e alla visita domiciliare iniziale dell'infermiere dello studio. Una volta che l'ultimo dei primi 70 pazienti raggiunge il traguardo dei 6 mesi, verranno rivisti i dati non in cieco, diversi dalla mortalità. Se l'analisi indica che c'è poco unblinding basato sulla tollerabilità (cioè, AESI) e c'è una ragionevole aspettativa di beneficio clinico su uno o più degli endpoint secondari, il comitato scientifico può designarne uno come primario o progettare e implementare un "composito gerarchico " degli eventi non fatali e fatali come endpoint primario da applicare a tutti i pazienti randomizzati nello studio DOPO il 70° paziente randomizzato. Se ciò dovesse accadere, la mortalità per tutte le cause diventerebbe un endpoint secondario chiave, da analizzare per la non inferiorità sulla base di tutti i pazienti randomizzati inclusi i primi 70 pazienti.
• Un comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati (DSMB) esaminerà i dati sulla mortalità e sulla sicurezza in cieco a intervalli regolari durante lo studio. Il ruolo del DSMB sarà principalmente quello di consigliare lo sponsor sull'opportunità o meno di continuare lo studio.