Kontinuierliche intravenöse ALP-1-Infusion zur Aufrechterhaltung der klinischen Stabilität bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz

Diese multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Parallelgruppenstudie wird bis zu etwa 700 Patienten mit fortgeschrittener HFrEF untersuchen, die voraussichtlich 6 Monate nach der Aufnahme keine Herztransplantation oder LVAD-Platzierung erhalten werden. Geeignete Patienten werden randomisiert (1:1) und erhalten unabhängig vom Körpergewicht entweder Alprostadil 250 μg/Tag oder Placebo (normale Kochsalzlösung) als Dauerinfusion. Die Behandlungen werden im Abschnitt „Dosis/Anwendungsweg/Behandlungsschema“ näher beschrieben. Die Verabreichung des Studienmedikaments wird bis zum Abschluss der Studie fortgesetzt, solange dies klinisch toleriert wird und der Mortalitätsendpunkt nicht erreicht wurde; Die Patienten sind hinsichtlich ihres Überlebens zu beobachten, unabhängig davon, ob sie die Studienmedikation beibehalten oder nicht. Der Unterschied in den Sterblichkeitsraten zwischen den beiden Gruppen wird verglichen, nachdem ungefähr 350 Todesfälle, LVAD-Platzierungen oder Herztransplantationen aufgetreten sind. Die Studie wird eine eingebettete Pilotbewertung sekundärer nicht tödlicher klinischer Endpunkte und AESIs/Verträglichkeit zum Zweck möglicher Protokolländerungen umfassen. Insbesondere werden ausgewählte Daten für die ersten 70 eingegebenen (d. h. randomisierten) Patienten nach der 6-monatigen Bewertung des letzten überlebenden Patienten (der ersten 70 randomisierten Patienten) unverblindet ausgewertet, um die Auswirkungen auf (1) Patient zu erkennen globale Bewertung, KCCQ und sich verschlechternde Herzinsuffizienzereignisse; (2) das Auftreten von Hypotonie, Gelenk-/Knochenschmerzen, Durchfall und Kopfschmerzen; und (3) Schwierigkeiten bei der Implementierung des Protokolls. Die Zwischenbewertung und mögliche Überarbeitung des primären Endpunkts werden weiter unten in den Rollen der unabhängigen Prüfungsausschüsse und im Abschnitt Studienstärke und geplante Stichprobengröße erörtert.

Die Screening-Aktivitäten werden an stabilen Patienten auf ambulanter Basis oder an kürzlich hospitalisierten Patienten (stationär) durchgeführt, die ansonsten nach klinischer Stabilisierung und Stabilisierung der Dosis von Diuretika zur Entlassung bereit sind. Ausgewählte Patienten müssen alle geeigneten Dosen der empfohlenen HF-Therapie erhalten, wie vom Prüfarzt beurteilt. Das Screening sollte 14 Tage nicht überschreiten. Die folgenden unabhängigen Ausschüsse werden eingerichtet und arbeiten im Rahmen von Satzungen, in denen die Betriebsverfahren und Verantwortlichkeiten festgelegt sind. Das Briefing wird wie folgt beschrieben:

• Ein Lenkungsausschuss (SC), der an der anfänglichen Protokollentwicklung beteiligt ist, wird ausgewählte Daten aus der eingebetteten Pilotphase überprüfen; Daten zur Gesamtmortalität werden nicht weitergegeben. Nach der Platzierung des Zentralkatheters bei den ersten 70 Patienten wird entschieden, ob die nachfolgend aufgenommenen Patienten für die ersten 24 Stunden stationär behandelt werden müssen oder nicht; Diese Bewertung erfolgt auf der Grundlage von verblindeten Daten, die bis zur Entlassung und dem ersten Hausbesuch der Studienkrankenschwester gesammelt wurden. Sobald der letzte der ersten 70 Patienten den 6-Monats-Meilenstein erreicht, werden unverblindete Daten mit Ausnahme der Mortalität überprüft. Wenn die Analyse zeigt, dass auf der Grundlage der Verträglichkeit (d. h. AESIs) nur wenig Entblindung vorliegt und bei einem oder mehreren der sekundären Endpunkte eine begründete Erwartung eines klinischen Nutzens besteht, kann der SC einen als primären Endpunkt bestimmen oder einen „hierarchischen Verbund“ entwerfen und implementieren „ der nicht tödlichen und tödlichen Ereignisse als primärer Endpunkt, der auf alle Patienten anzuwenden ist, die NACH dem 70. randomisierten Patienten in die Studie randomisiert wurden. Sollte dies eintreten, würde die Gesamtmortalität zu einem wichtigen sekundären Endpunkt, der auf der Grundlage aller randomisierten Patienten, einschließlich der ersten 70 Patienten, auf Nichtunterlegenheit zu analysieren wäre.
• Ein Data Safety Monitoring Board (DSMB) überprüft unverblindete Mortalitäts- und Sicherheitsdaten in regelmäßigen Abständen während der gesamten Studie. Die Rolle des DSMB wird in erster Linie darin bestehen, den Sponsor darüber zu beraten, ob die Studie fortgesetzt werden soll oder nicht.