Vismodegib en el tratamiento de pacientes con meduloblastoma recurrente o refractario

Criterios de inclusión:

• Son elegibles los pacientes con un diagnóstico confirmado histológicamente de meduloblastoma (incluido el PNET de fosa posterior) que es recurrente, progresivo o refractario a la terapia estándar y para el cual no existe una terapia curativa conocida; debe haber evidencia de enfermedad o lesión medible residual en la resonancia magnética previa al estudio como se describe en la sección; los pacientes con enfermedad de la columna que sea medible serán elegibles
• El diagnóstico debe confirmarse en la institución de tratamiento y el tejido (ya sea del diagnóstico o de la recaída o preferiblemente de ambos momentos) debe estar disponible para estudios biológicos.
• Los pacientes con déficits neurológicos deben tener déficits estables durante un mínimo de 1 semana antes del registro; esto debe ser documentado en la base de datos
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2
• Ninguna otra quimioterapia mielosupresora o inmunoterapia dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio (6 semanas si nitrosourea previa)
• La dosis de Decadron también debe ser estable o disminuir durante al menos 1 semana (7 días) antes de comenzar la terapia
• Radioterapia (XRT) >= 3 meses antes del ingreso al estudio para irradiación craneoespinal (>= 23 Gy); >= 8 semanas para irradiación local al tumor primario; >= 2 semanas antes del ingreso al estudio para irradiación focal para sitios metastásicos sintomáticos
• Apagado de todos los factores estimulantes de colonias >= 1 semana antes del ingreso al estudio (GCSF, GM CSF, eritropoyetina)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/μL
• Recuento de plaquetas >= 50.000/uL (independiente de transfusión)
• Hemoglobina >= 8,0 g/dl (puede recibir transfusiones de glóbulos rojos)
• Aclaramiento de creatinina o TFG de radioisótopos >= 70 ml/min/1,73 m2 o
• Una creatinina sérica =< 2,0 mg/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad
• Transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) = < 2,5 x LSN institucional
• Transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT) (aspartato aminotransferasa [AST]) = < 2,5 veces el ULN institucional
• Albúmina sérica >= 2,5 g/dL
• El paciente debe haberse recuperado de las toxicidades agudas significativas de toda la terapia anterior antes de ingresar a este estudio y cumplir con todos los demás criterios de elegibilidad.
• Se debe evitar el embarazo durante 12 meses después de la última dosis de GDC-0449 para mujeres en edad fértil; las pacientes en edad fértil no deben estar embarazadas ni amamantando; las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 24 horas anteriores al inicio del tratamiento
• Las mujeres en edad fértil deben usar 2 métodos anticonceptivos aceptables, incluido un método de barrera durante la participación en el estudio y durante los 12 meses posteriores a la última dosis; por razones médicas o personales, el compromiso de 100% de abstinencia se considera una forma aceptable de control de la natalidad. Todos los pacientes deben recibir asesoramiento sobre anticoncepción por parte del investigador o de un obstetra/ginecólogo u otro médico calificado en esta área de especialización; antes de dispensar GDC-0449, el investigador debe confirmar y documentar el uso de dos métodos anticonceptivos por parte de la paciente, las fechas de la prueba de embarazo negativa y confirmar que la paciente entiende que GDC-0449 causa un aborto espontáneo o defectos congénitos
• Se debe obtener el consentimiento informado firmado de acuerdo con las pautas institucionales.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con cualquier enfermedad sistémica no relacionada clínicamente significativa (infecciones graves o disfunción significativa cardíaca, pulmonar, hepática u otro órgano), que comprometería la capacidad del paciente para tolerar la terapia del protocolo o probablemente interferiría con los procedimientos o resultados del estudio.
• Pacientes que reciben cualquier otra terapia contra el cáncer o con medicamentos en investigación
• Pacientes con incapacidad para regresar a las visitas de seguimiento u obtener los estudios de seguimiento requeridos para evaluar la toxicidad de la terapia
• Esperanza de vida < 12 semanas según lo determinado por el médico tratante
• Incapacidad para tragar cápsulas.
• Tratamiento previo con GDC-0449 u otros antagonistas de la vía HH
• Síndrome de malabsorción u otra condición que podría interferir con la absorción enteral
• Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva
• Historia de arritmia ventricular que requiere medicación
• Hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia o hipopotasemia no controlada definida como inferior al límite inferior normal para la institución a pesar de la suplementación adecuada con electrolitos
• Síndrome de QT largo congénito