Evaluación de la historia natural de la enfermedad de Charcot Marie Tooth (CMT) Tipos CMT1B, CMT2A, CMT4A, CMT4C y otros (INC-6601)

El Consorcio de Neuropatías Hereditarias (INC) es miembro de la Red de Investigación Clínica de Enfermedades Raras (RDCRN) que está financiada por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) a través de la Oficina de Enfermedades Raras (ORD) y el NINDS. La Universidad de Iowa es el centro líder en INC, que también incluye sitios de la Universidad de Pensilvania, el Hospital Infantil de Filadelfia (CHOP), la Universidad de Rochester (NY), el Hospital Nacional de Neurología y Neurocirugía en Londres Inglaterra, el Dubowicz Neuromuscular Center, y la Universidad de Miami (Florida). La Red CMT de América del Norte es un consorcio adicional financiado por la Asociación de Distrofia Muscular (MDA) y la Asociación Charcot Marie Tooth (CMTA). La Universidad de Iowa también es el sitio principal de este consorcio. Los sitios adicionales incluyen la Universidad de Washington (Seattle), la Universidad de Vanderbilt, la Universidad Johns Hopkins, la Universidad de Sydney, el Instituto Neurológico Besta en Milán (Italia), la Universidad de Harvard y la división de Neurogenética intramuros del NIH. Todas las fuentes de financiación acordaron permitirnos alojar los datos de los dos consorcios juntos en el Centro de Coordinación de Gestión de Datos (DMCC) financiado por los NIH en la Universidad del Sur de Florida y agruparlos bajo el nombre de Consorcio de Neuropatías Hereditarias (INC).

Las neuropatías periféricas hereditarias a menudo se denominan enfermedad de Charcot Marie Tooth (CMT), en honor a los tres médicos científicos que las describieron por primera vez. Se trata de un grupo heterogéneo de trastornos causados ​​por mutaciones en más de 50 genes diferentes. Las enfermedades causan debilidad y pérdida de sensibilidad en los pacientes. No existen tratamientos efectivos para ninguna forma de CMT. También hay información limitada sobre la historia natural de cómo progresa cualquiera de los diferentes tipos de CMT y medidas de resultado limitadas para medir el deterioro. El propósito de INC es investigar la historia natural de los diferentes tipos de CMT, identificar genes que modifican la gravedad de tipos individuales de CMT, desarrollar y probar medidas de resultado para niños con CMT, desarrollar un sitio web interactivo para pacientes con CMT y desarrollar los conocimientos necesarios para realizar ensayos clínicos en pacientes con CMT.

Para ello, las personas que tienen, se sospecha que tienen o tienen antecedentes familiares de una neuropatía hereditaria participarán en una evaluación de día completo. Estos pacientes están siendo atendidos para recibir un posible diagnóstico de CMT y atención clínica, pero también pueden optar por participar en este proyecto de investigación. La mayoría de las pruebas que se realizan se harían como parte del estándar de atención para diagnosticar y tratar a un paciente con una neuropatía hereditaria. Se pueden realizar pruebas adicionales en ciertos sujetos si corresponde, pero la mayoría de los sujetos que se ofrecen como voluntarios para este estudio nos permiten usar la información clínica obtenida durante su visita como datos codificados para fines de historia natural y para desarrollar medidas de resultado.

Debido a que todas las personas que asisten a la clínica de CMT serían elegibles para participar en este estudio, cuando llegan para su visita a la clínica, la reunión inicial es para revisar el formulario de consentimiento para el proyecto de investigación. Por lo tanto, la evaluación comenzará con el consentimiento de los sujetos en el estudio, si corresponde. Luego, se llevarán a cabo una variedad de pruebas para medir la presencia y la gravedad de los síntomas, además de identificar qué tipo de CMT puede tener un paciente/sujeto. Las pruebas incluidas en este estudio que también son el estándar de atención para pacientes con neuropatías hereditarias incluyen una evaluación neurológica realizada por un neurólogo capacitado, un conjunto limitado de estudios de conducción nerviosa, evaluación de fisioterapia, evaluación de ortesista, asesoramiento genético y posiblemente pruebas genéticas para determinar la forma de CMT. Las pruebas clínicas adicionales que se pueden utilizar para la investigación incluyen pruebas EMG o MUNE para evaluar posibles distrofias musculares o afectación muscular en la enfermedad. Los resultados de estas pruebas se utilizarán con fines de diagnóstico y para otorgar a cada paciente una puntuación de neuropatía CMT (CMTNS), que es un instrumento validado que nos permite evaluar la gravedad de la enfermedad según una escala de 36 puntos. Si el sujeto también está involucrado en el proyecto de investigación, los resultados también se utilizarán para fines de investigación.

Además, algunos sujetos pueden someterse a pruebas que no forman parte de la atención clínica habitual, pero que se realizan únicamente con fines de investigación. Estas pruebas/procedimientos pueden incluir pruebas de función de la mano, evaluación física usando CMT Peds Score (un instrumento que se usa para evaluar a niños con CMT; consulte el subestudio 6603), pruebas genéticas basadas en investigaciones, cuestionarios de calidad de vida o una biopsia de piel. Todas estas pruebas/procedimientos son opcionales, los sujetos no tienen que completarlos para participar en el estudio general de historia natural. La exclusión voluntaria de cualquiera de estos procedimientos no significa que serían excluidos del estudio. Algunos de estos procedimientos solo se realizarían en ciertas personas que son elegibles según la edad o el tipo de CMT. Se están realizando biopsias de piel en ciertos sujetos calificados con fines de investigación para cultivar células de fibroblastos para estudiar más a fondo diversas formas de CMT. Estas personas serían mayores de 18 años y tendrían formas específicas de CMT.

Además, hay subestudios que se están realizando para los cuales ALGUNOS sujetos pueden ser elegibles. Estas opciones de subestudio se discutirán con cada paciente antes de su participación.

Subestudio n.° 6601: apéndice del protocolo de prueba y repetición para pCMT-QOL. Un subestudio para un pequeño grupo de sujetos con el fin de evaluar la confiabilidad test-retest indica la reproducibilidad del pCMT-QOL. Para calcular la confiabilidad test-retest, en un solo sitio del Consorcio de Neuropatía Hereditaria (Universidad de Iowa), 25 sujetos de 8 a 18 años y sus padres recibirán la versión apropiada de pCMT-QOL, así como a los padres de 10 sujetos de 7 años o menos. Estos padres recibirán además un sobre prefranqueado que contiene la misma versión del pCMT-QOL que tomaron, para ser completado por su hijo y/o padre en 4 semanas y devolverlo por correo (en CMT, la enfermedad no debe fluctúan en un intervalo de 4 semanas). Los padres recibirán una llamada telefónica de recordatorio en 6 a 8 semanas, y los formularios pCMT-QOL se les enviarán por correo nuevamente si se informa que faltan. La confiabilidad test-retest se estimará mediante coeficientes de correlación intraclase (modelo de efectos aleatorios bidireccionales) para mostrar las correlaciones entre las puntuaciones de cualquier individuo en dos evaluaciones de calidad de vida tomadas con 4 semanas de diferencia.

Subestudio #6602: este proyecto tiene como objetivo comprender los genes modificadores y cómo influyen en la gravedad de la expresión de la enfermedad, además de identificar nuevas formas de CMT que no se han determinado genéticamente. Los sujetos elegibles tendrán CMT tipo 1A (CMT1A) o una forma desconocida de CMT tipo 2 (CMT2). Se extraerá sangre y se enviará a la Universidad de Miami, donde recibirán la muestra codificada y la procesarán a través de la secuenciación del exoma. Se les dirá a los sujetos que esto es opcional.

Sub-estudio #6603 - Este proyecto es para desarrollar una nueva escala pediátrica de CMT (CMT Peds) para niños con CMT. Aunque existe una puntuación validada (CMTNS) que mide la gravedad de la enfermedad de CMT, no siempre es aplicable a los niños debido a su capacidad limitada para transmitir información sobre sus síntomas. La escala CMT Peds se está desarrollando y validando para medir la gravedad de la enfermedad en niños y tener medidas de resultado disponibles para futuros ensayos clínicos. A los niños (definidos como menores de 21 años) que están siendo evaluados se les pedirá que realicen tareas funcionales como usar escaleras, caminar en un pasillo y realizar pruebas de función manual. Esta información se utilizará para validar la puntuación de CMT Peds. Se informará a los sujetos que este estudio es optativo.

Estas pruebas se realizarán en un día durante la visita a la clínica. Los pacientes que asisten a la clínica tienen la opción de regresar para visitas anuales para ayudar con el manejo de la enfermedad. Si un paciente decide hacer un seguimiento en la clínica, se le pedirá nuevamente que participe en la investigación. No es necesario que participen en la investigación para ser atendidos en la clínica y pueden optar por no participar en cualquier momento. Si un sujeto no realiza un seguimiento al hacer una cita en la clínica, no lo contactaremos para programar una visita de regreso. Todas las visitas de regreso son iniciadas por el paciente/sujeto. Un individuo puede decidir no participar en la investigación, pero aun así podrá ser visto en la clínica y recibir recomendaciones médicas, tratamiento y atención por parte del equipo clínico que se especializa en neuropatías hereditarias.