Natuurlijke historie-evaluatie van de ziekte van Charcot Marie Tooth (CMT) Types CMT1B, CMT2A, CMT4A, CMT4C en andere (INC-6601)

Het Inherited Neuropathies Consortium (INC) is lid van het Rare Disease Clinical Research Network (RDCRN) dat wordt gefinancierd door de National Institutes of Health (NIH) via het Office of Rare Diseases (ORD) en de NINDS. De University of Iowa is het leidende centrum in INC, dat ook locaties omvat van de University of Pennsylvania, Children's Hospital of Philadelphia (CHOP), de University of Rochester (NY), het National Hospital for Neurology and Neurosurgery in Londen, Engeland, de Dubowicz Neuromuscular Center en de Universiteit van Miami (Florida). Het Noord-Amerikaanse CMT-netwerk is een aanvullend consortium dat wordt gefinancierd door de Muscular Dystrophy Association (MDA) en de Charcot Marie Tooth Association (CMTA). De University of Iowa is ook de leidende locatie voor dit consortium. Andere sites zijn de Universiteit van Washington (Seattle), Vanderbilt University, Johns Hopkins University, de Universiteit van Sydney, het Besta Neurological Institute in Milaan (Italië), Harvard University en de intramurale afdeling Neurogenetica van de NIH. Alle financieringsbronnen zijn overeengekomen om ons in staat te stellen gegevens van de twee consortia samen te brengen in het door de NIH gefinancierde Data Management Coordinating Center (DMCC) aan de Universiteit van Zuid-Florida en ze te groeperen onder de naam van het Inherited Neuropathies Consortium (INC).

De erfelijke perifere neuropathieën worden vaak Charcot Marie Tooth Disease (CMT) genoemd, genoemd naar de drie arts-wetenschappers die ze voor het eerst beschreven. Dit is een heterogene groep aandoeningen die wordt veroorzaakt door mutaties in meer dan 50 verschillende genen. De ziekten veroorzaken zwakte en verlies van gevoel bij patiënten. Er zijn geen effectieve behandelingen voor welke vorm van CMT dan ook. Er is ook beperkte informatie over het natuurlijke beloop van de voortgang van een van de verschillende soorten CMT en beperkte uitkomstmaten om stoornissen te meten. Het doel van INC is het natuurlijke beloop van de verschillende soorten CMT te onderzoeken, genen te identificeren die de ernst van individuele soorten CMT wijzigen, uitkomstmaten voor kinderen met CMT te ontwikkelen en te testen, een interactieve website voor patiënten met CMT te ontwikkelen en om de kennis te ontwikkelen die nodig is om klinische onderzoeken uit te voeren bij patiënten met CMT.

Om dit te doen, zullen mensen die een erfelijke neuropathie hebben, vermoedelijk hebben of een familiegeschiedenis hebben van een erfelijke neuropathie, deelnemen aan een evaluatie van een hele dag. Deze patiënten worden gezien om een ​​eventuele diagnose van CMT en klinische zorg te krijgen, maar kunnen er ook voor kiezen om deel te nemen aan dit onderzoeksproject. De meeste tests die worden uitgevoerd, zouden worden uitgevoerd als onderdeel van de standaardzorg voor het diagnosticeren en behandelen van een patiënt met een erfelijke neuropathie. Indien van toepassing kunnen aanvullende tests worden uitgevoerd op bepaalde proefpersonen, maar de meerderheid van de proefpersonen die zich vrijwillig voor dit onderzoek hebben aangemeld, staat ons toe de klinische informatie die tijdens hun bezoek is verkregen, te gebruiken als gecodeerde gegevens voor natuurhistorische doeleinden en om uitkomstmaten te ontwikkelen.

Omdat alle personen die de CMT-kliniek bezoeken in aanmerking komen voor deelname aan deze studie, is de eerste bijeenkomst om het toestemmingsformulier voor het onderzoeksproject te bekijken wanneer ze aankomen voor hun bezoek aan de kliniek. De evaluatie begint dus met het goedkeuren van proefpersonen voor het onderzoek, indien van toepassing. Vervolgens zullen verschillende tests plaatsvinden om de aanwezigheid en ernst van de symptomen te meten, samen met het identificeren van welk type CMT een patiënt/proefpersoon kan hebben. Tests die in dit onderzoek zijn opgenomen en die ook de standaardzorg zijn voor patiënten met erfelijke neuropathieën, omvatten een neurologische evaluatie door een getrainde neuroloog, een beperkte reeks zenuwgeleidingsonderzoeken, fysiotherapeutische beoordeling, orthopedische beoordeling, erfelijkheidsadvisering en mogelijk genetische tests om te bepalen de vorm van CMT. Aanvullende klinische tests die voor onderzoek kunnen worden gebruikt, zijn onder meer EMG's of MUNE-testen om mogelijke spierdystrofieën of spierbetrokkenheid bij de ziekte te evalueren. De resultaten van deze tests zullen worden gebruikt voor diagnostische doeleinden en om elke patiënt een CMT-neuropathiescore (CMTNS) te geven, een gevalideerd instrument waarmee we de ernst van de ziekte kunnen beoordelen op basis van een schaal met 36 punten. Als de proefpersoon ook betrokken is bij het onderzoeksproject, worden de resultaten ook gebruikt voor onderzoeksdoeleinden.

Bovendien kunnen sommige proefpersonen tests ondergaan die geen deel uitmaken van de reguliere klinische zorg, maar die alleen voor onderzoeksdoeleinden worden uitgevoerd. Deze tests/procedures kunnen bestaan ​​uit handfunctietesten, fysieke beoordeling met behulp van de CMT Peds Score (een instrument dat wordt gebruikt om kinderen met CMT te evalueren - zie substudie 6603), op onderzoek gebaseerde genetische tests, vragenlijsten over de levenskwaliteit of een huidbiopsie. Al deze tests/procedures zijn optioneel, proefpersonen hoeven deze niet te voltooien om te worden betrokken bij het algehele natuurhistorisch onderzoek. Afzien van een van deze procedures betekent niet dat ze van het onderzoek worden uitgesloten. Sommige van deze procedures zouden alleen worden uitgevoerd bij bepaalde personen die in aanmerking komen op basis van leeftijd of type CMT. Er worden huidbiopten uitgevoerd op bepaalde gekwalificeerde proefpersonen voor onderzoeksdoeleinden om fibroblastcellen te laten groeien om verschillende vormen van CMT verder te bestuderen. Deze personen zouden ouder zijn dan 18 jaar en specifieke vormen van CMT hebben.

Daarnaast zijn er deelonderzoeken die worden uitgevoerd waarvoor ENKELE onderwerpen mogelijk in aanmerking komen. Deze deelonderzoeksopties worden voorafgaand aan hun deelname met elke patiënt besproken.

Substudie #6601 - Test-hertest protocoladdendum voor pCMT-QOL. Substudie voor een kleine groep proefpersonen om de test-hertestbetrouwbaarheid te beoordelen, geeft reproduceerbaarheid van de pCMT-QOL aan. Om de test-hertestbetrouwbaarheid te berekenen, krijgen op één locatie van het Inherited Neuropathy Consortium (University of Iowa) 25 proefpersonen van 8-18 jaar en hun ouders de juiste versie van pCMT-QOL, evenals de ouders van 10 proefpersonen van 7 jaar en jonger. Deze ouders krijgen bovendien een voorgefrankeerde envelop met dezelfde versie van de pCMT-QOL die ze hebben genomen, die binnen 4 weken door hun kind en/of ouder moet worden ingevuld en per post moet worden teruggestuurd (in CMT mag de ziekte niet fluctueren in een interval van 4 weken). Ouders krijgen binnen 6-8 weken één herinneringstelefoontje en de pCMT-QOL-formulieren worden opnieuw naar hen gemaild als ze als vermist worden opgegeven. Test-hertestbetrouwbaarheid zal worden geschat door middel van intraclass-correlatiecoëfficiënten (tweeweg random effects-model) om correlaties aan te tonen tussen de scores van een bepaald individu in twee KvL-beoordelingen met een tussenpoos van 4 weken.

Substudie #6602 - Dit project is bedoeld om modificerende genen te begrijpen en hoe ze de ernst van ziekte-expressie beïnvloeden, samen met het identificeren van nieuwe vormen van CMT die niet genetisch bepaald zijn. Onderwerpen die in aanmerking komen, hebben ofwel CMT type 1A (CMT1A) of een onbekende vorm van CMT type 2 (CMT2). Er zal bloed worden afgenomen en naar de Universiteit van Miami worden gestuurd, waar ze het gecodeerde monster ontvangen en verwerken door middel van exome-sequencing. Onderwerpen wordt verteld dat dit optioneel is.

Deelstudie #6603 - Dit project is gericht op de ontwikkeling van een nieuwe CMT Pediatric Scale (CMT Peds) voor kinderen met CMT. Hoewel er een gevalideerde score is (de CMTNS) die de ernst van de ziekte voor CMT meet, is deze niet altijd van toepassing op kinderen vanwege hun beperkte vermogen om informatie over hun symptomen door te geven. De CMT Peds-schaal wordt ontwikkeld en gevalideerd om de ernst van de ziekte bij kinderen te meten en uitkomstmaten beschikbaar te hebben voor toekomstige klinische onderzoeken. Kinderen (gedefinieerd als 21 jaar en jonger) die worden geëvalueerd, zullen worden gevraagd om functionele taken uit te voeren, zoals trappen gebruiken, in een gang lopen en handfunctietesten uitvoeren. Deze informatie wordt gebruikt om de CMT Peds-score te valideren. Proefpersonen zullen worden geïnformeerd dat deze studie optioneel is.

Deze tests worden tijdens het bezoek aan de kliniek op één dag uitgevoerd. Patiënten die de kliniek bezoeken, krijgen de mogelijkheid om terug te keren voor jaarlijkse bezoeken om te helpen bij het beheersen van de ziekte. Als een patiënt besluit om op te volgen in de kliniek, zal hij of zij opnieuw worden gevraagd om deel te nemen aan het onderzoek. Ze hoeven niet deel te nemen aan het onderzoek om in de kliniek te worden gezien en ze kunnen zich op elk moment afmelden. Als een proefpersoon geen vervolgafspraak maakt door een afspraak te maken in de kliniek, zullen wij geen contact met hem opnemen om een ​​nabezoek te plannen. Alle nabezoeken worden geïnitieerd door de patiënt/patiënt. Een persoon kan besluiten om niet deel te nemen aan het onderzoek, maar kan nog steeds worden gezien in de kliniek en medische aanbevelingen, behandeling en zorg krijgen van het klinische team dat gespecialiseerd is in erfelijke neuropathieën.