Bewertung der Naturgeschichte der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit (CMT) Typen CMT1B, CMT2A, CMT4A, CMT4C und andere (INC-6601)

Das Inherited Neuropathies Consortium (INC) ist Mitglied des Rare Disease Clinical Research Network (RDCRN), das von den National Institutes of Health (NIH) über das Office of Rare Diseases (ORD) und das NINDS finanziert wird. Die University of Iowa ist das führende Zentrum von INC, zu dem auch Standorte der University of Pennsylvania, des Children's Hospital of Philadelphia (CHOP), der University of Rochester (NY), des National Hospital for Neurology and Neurosurgery in London England und des Dubowicz Neuromuscular gehören Center und der University of Miami (Florida). Das North American CMT Network ist ein weiteres Konsortium, das von der Muscular Dystrophy Association (MDA) und der Charcot Marie Tooth Association (CMTA) finanziert wird. Auch für dieses Konsortium ist die University of Iowa federführend. Weitere Standorte sind die University of Washington (Seattle), die Vanderbilt University, die Johns Hopkins University, die University of Sydney, das Besta Neurological Institute in Mailand (Italien), die Harvard University und die Abteilung für intramurale Neurogenetik des NIH. Alle Finanzierungsquellen haben zugestimmt, uns zu erlauben, Daten aus den beiden Konsortien gemeinsam im vom NIH finanzierten Data Management Coordinating Center (DMCC) an der University of South Florida unterzubringen und sie unter dem Namen des Inherited Neuropathies Consortium (INC) zusammenzufassen.

Die erblichen peripheren Neuropathien werden oft als Charcot-Marie-Tooth-Krankheit (CMT) bezeichnet, benannt nach den drei Medizinern, die sie zuerst beschrieben haben. Dabei handelt es sich um eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch Mutationen in mehr als 50 verschiedenen Genen verursacht werden. Die Krankheiten verursachen bei Patienten Schwäche und Gefühlsverlust. Es gibt keine wirksamen Behandlungen für irgendeine Form von CMT. Es gibt auch nur begrenzte Informationen über den natürlichen Verlauf, wie die verschiedenen Arten von CMT fortschreiten, und begrenzte Ergebnismessungen zur Messung der Beeinträchtigung. Der Zweck von INC besteht darin, den natürlichen Verlauf der verschiedenen CMT-Typen zu untersuchen, Gene zu identifizieren, die den Schweregrad einzelner CMT-Typen verändern, Ergebnismessungen für Kinder mit CMT zu entwickeln und zu testen und eine interaktive Website für Patienten mit CMT zu entwickeln und um das Wissen zu entwickeln, das für die Durchführung klinischer Studien bei Patienten mit CMT erforderlich ist.

Dazu werden Personen mit Verdacht auf oder Familienanamnese einer erblichen Neuropathie an einer ganztägigen Untersuchung teilnehmen. Diese Patienten werden untersucht, um eine mögliche CMT-Diagnose und klinische Versorgung zu erhalten, können sich aber auch für die Teilnahme an diesem Forschungsprojekt entscheiden. Die meisten der durchgeführten Tests würden im Rahmen der Standardbehandlung zur Diagnose und Behandlung eines Patienten mit einer erblichen Neuropathie durchgeführt. Gegebenenfalls können an bestimmten Probanden zusätzliche Tests durchgeführt werden, aber die Mehrheit der Probanden, die sich freiwillig für diese Studie melden, erlaubt uns, die während ihres Besuchs erhaltenen klinischen Informationen als kodierte Daten für naturkundliche Zwecke zu verwenden und Ergebnismessungen zu entwickeln.

Da alle Personen, die die CMT-Klinik besuchen, für die Teilnahme an dieser Studie in Frage kommen, besteht das erste Treffen, wenn sie zu ihrem Klinikbesuch kommen, darin, die Einwilligungserklärung für das Forschungsprojekt zu überprüfen. Daher beginnt die Bewertung gegebenenfalls mit der Zustimmung der Probanden zur Studie. Dann werden verschiedene Tests durchgeführt, um das Vorhandensein und die Schwere der Symptome zu messen und um festzustellen, welche Art von CMT ein Patient/Proband haben könnte. Zu den in dieser Studie enthaltenen Tests, die auch der Behandlungsstandard für Patienten mit erblichen Neuropathien sind, gehören eine neurologische Untersuchung durch einen ausgebildeten Neurologen, eine begrenzte Anzahl von Nervenleitungsstudien, eine physikalische Therapiebewertung, eine Bewertung durch einen Orthopädietechniker, eine genetische Beratung und möglicherweise Gentests zur Bestimmung die Form von CMT. Zusätzliche klinische Tests, die für Forschungszwecke verwendet werden können, umfassen EMGs oder MUNE-Tests, um mögliche Muskeldystrophien oder Muskelbeteiligung an der Krankheit zu bewerten. Die Ergebnisse dieser Tests werden zu diagnostischen Zwecken verwendet und geben jedem Patienten einen CMT-Neuropathie-Score (CMTNS), ein validiertes Instrument, mit dem wir den Schweregrad der Erkrankung anhand einer 36-Punkte-Skala beurteilen können. Ist der Proband auch am Forschungsprojekt beteiligt, werden die Ergebnisse auch für Forschungszwecke verwendet.

Darüber hinaus können einige Probanden Tests unterzogen werden, die nicht Teil der regulären klinischen Versorgung sind, sondern nur zu Forschungszwecken durchgeführt werden. Diese Tests/Verfahren können Handfunktionstests, körperliche Beurteilung mit dem CMT Peds Score (ein Instrument zur Bewertung von Kindern mit CMT – siehe Teilstudie 6603), forschungsbasierte Gentests, Fragebögen zur Lebensqualität oder eine Hautbiopsie umfassen. Alle diese Tests/Verfahren sind optional, die Probanden müssen diese nicht absolvieren, um an der gesamten naturkundlichen Studie teilnehmen zu können. Das Ablehnen eines dieser Verfahren bedeutet nicht, dass sie von der Studie ausgeschlossen würden. Einige dieser Verfahren würden nur an bestimmten Personen durchgeführt, die aufgrund des Alters oder der Art der CMT in Frage kommen. Hautbiopsien werden an bestimmten qualifizierten Probanden zu Forschungszwecken durchgeführt, um Fibroblastenzellen zu züchten, um verschiedene Formen von CMT weiter zu untersuchen. Diese Personen wären über 18 Jahre alt und hätten bestimmte Formen von CMT.

Darüber hinaus werden Unterstudien durchgeführt, für die einige Probanden infrage kommen könnten. Diese Teilstudienoptionen werden mit jedem Patienten vor seiner Teilnahme besprochen.

Teilstudie Nr. 6601 – Nachtrag zum Test-Retest-Protokoll für pCMT-QOL. Substudie für eine kleine Gruppe von Probanden zur Beurteilung der Test-Retest-Reliabilität weist auf die Reproduzierbarkeit der pCMT-QOL hin. Um die Test-Retest-Zuverlässigkeit zu berechnen, erhalten an einem einzigen Standort des Inherited Neuropathy Consortium (University of Iowa) 25 Probanden im Alter von 8 bis 18 Jahren und ihre Eltern die entsprechende Version von pCMT-QOL sowie die Eltern von 10 Probanden unter 7 Jahren. Diese Eltern erhalten zusätzlich einen vorfrankierten Umschlag mit derselben Version des pCMT-QOL, den sie genommen haben, der von ihrem Kind und/oder Elternteil innerhalb von 4 Wochen ausgefüllt und per Post zurückgesendet werden muss (bei CMT sollte die Krankheit nicht schwanken im 4-Wochen-Intervall). Die Eltern erhalten alle 6-8 Wochen einen Erinnerungsanruf, und die pCMT-QOL-Formulare werden ihnen erneut per Post zugeschickt, wenn sie als vermisst gemeldet werden. Die Test-Retest-Zuverlässigkeit wird anhand von Intraklassen-Korrelationskoeffizienten (Zwei-Wege-Zufallseffektmodell) geschätzt, um Korrelationen zwischen den Ergebnissen einer bestimmten Person in zwei QOL-Bewertungen im Abstand von 4 Wochen aufzuzeigen.

Unterstudie Nr. 6602 – Dieses Projekt soll Modifikatorgene verstehen und wie sie die Schwere der Krankheitsausprägung beeinflussen, sowie neue Formen von CMT identifizieren, die nicht genetisch bestimmt wurden. Berechtigte Probanden haben entweder CMT Typ 1A (CMT1A) oder eine unbekannte Form von CMT Typ 2 (CMT2). Blut wird entnommen und an die Universität von Miami geschickt, wo sie die codierte Probe erhalten und durch Exomsequenzierung verarbeiten. Den Probanden wird gesagt, dass dies optional ist.

Unterstudie Nr. 6603 – Dieses Projekt soll eine neue CMT-Kinderwaage (CMT Peds) für Kinder mit CMT entwickeln. Obwohl es einen validierten Score (CMTNS) gibt, der den Schweregrad der CMT misst, ist er aufgrund ihrer begrenzten Fähigkeit, Informationen über ihre Symptome weiterzugeben, nicht immer auf Kinder anwendbar. Die CMT Peds-Skala wird entwickelt und validiert, um den Schweregrad der Erkrankung bei Kindern zu messen und Ergebnismessungen für zukünftige klinische Studien zur Verfügung zu haben. Kinder (definiert als 21 Jahre und jünger), die bewertet werden, werden gebeten, funktionelle Aufgaben wie Treppensteigen, Gehen in einem Flur und Handfunktionstests auszuführen. Diese Informationen werden verwendet, um die CMT Peds-Punktzahl zu validieren. Die Probanden werden darüber informiert, dass diese Studie optional ist.

Diese Tests werden an einem Tag während des Klinikbesuchs durchgeführt. Patienten, die die Klinik besuchen, haben die Möglichkeit, zu jährlichen Besuchen zurückzukehren, um bei der Behandlung der Krankheit zu helfen. Wenn sich ein Patient für eine Nachsorge in der Klinik entscheidet, wird er erneut gebeten, an der Forschung teilzunehmen. Sie müssen nicht an der Forschung teilnehmen, um in der Klinik gesehen zu werden, und sie können sich jederzeit abmelden. Wenn ein Proband keinen Termin in der Klinik vereinbart, wird er von uns nicht kontaktiert, um einen Gegenbesuch zu vereinbaren. Alle Gegenbesuche werden vom Patienten/Probanden initiiert. Eine Person kann sich entscheiden, nicht an der Forschung teilzunehmen, kann aber dennoch in der Klinik gesehen werden und medizinische Empfehlungen, Behandlung und Betreuung durch das auf erbliche Neuropathien spezialisierte klinische Team erhalten.