Un estudio de sunitinib en pacientes jóvenes con tumor del estroma gastrointestinal avanzado

Experimental: Niños con GIST

niños de 6 años a <18 años

Droga: escalada de dosis de malato de sunitinib

La dosis inicial de sunitinib será de 15 mg/m^2 diarios en un programa de 4 semanas de trabajo/2 semanas de descanso (Programa 4/2).

Experimental: Adultos jóvenes con GIST

adultos jóvenes de 18 años a <21 años

Droga: malato de sunitinib

sunitinib 50 mg diarios en horario 4/2

Concentración plasmática máxima estimada en estado estacionario (Cmax,ss) de sunitinib y su metabolito

Concentración plasmática máxima estimada en estado estacionario (Cmax,ss) de sunitinib y su metabolito SU012662. Se informaron datos resumidos para todos los puntos temporales.

Área estimada bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo desde el tiempo cero hasta 24 horas después de la dosis AUC(0-24) de sunitinib y su metabolito

Área estimada bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo desde el tiempo cero hasta 24 horas después de la dosis (AUC24) de Sunitinib y su metabolito SU012662. Se informaron datos resumidos para todos los puntos temporales.

Depuración oral estimada (CL/F) de sunitinib y su metabolito

SU012662 es el metabolito de Sunitinib. El aclaramiento oral (CL/F) es una medida cuantitativa de la velocidad a la que una sustancia farmacológica se elimina de la sangre (CL) normalizada por la biodisponibilidad oral del fármaco (F). Se informaron datos resumidos para todos los puntos temporales.

Concentración plasmática máxima observada (Cmax) de sunitinib y su metabolito

SU012662 es el metabolito de Sunitinib.

Tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima observada (Tmax) para sunitinib y su metabolito

SU012662 es el metabolito de Sunitinib.

Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta 8 horas después de la dosis AUC(0-8) para sunitinib y su metabolito

El AUC(0-8) se definió como el área bajo la curva de tiempo de la concentración plasmática desde el tiempo cero hasta 8 horas después de la dosis. SU012662 es el metabolito de Sunitinib.

Número de participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento (AE) y eventos adversos graves (SAE)

Un EA fue cualquier evento médico adverso en un participante que recibió el fármaco del estudio sin tener en cuenta la posibilidad de una relación causal. Un SAE era un EA que provocaba cualquiera de los siguientes resultados o se consideraba significativo por cualquier otro motivo: muerte; hospitalización inicial o prolongada como paciente hospitalizado; experiencia que amenaza la vida (riesgo inmediato de morir); discapacidad/incapacidad persistente o significativa; Anomalía congenital. Los eventos que surgieron del tratamiento fueron entre la primera dosis del fármaco del estudio y hasta el final del estudio (hasta el Ciclo 18) que estaban ausentes antes del tratamiento o que empeoraron en relación con el estado previo al tratamiento. Los EA incluyeron eventos adversos (EA) y SAE no graves.

Número de participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento (EA) mayores o iguales a (>=) grado 3, según los criterios de terminología común (CTC) para EA (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), versión 4.0

Un EA es cualquier evento médico adverso en el participante que recibió el fármaco del estudio sin tener en cuenta la posibilidad de una relación causal. Según NCI CTCAE, eventos de grado 3 = eventos inaceptables o intolerables médicamente significativos pero que no ponen en peligro la vida de inmediato, que interrumpen significativamente la actividad diaria habitual, requieren terapia con medicamentos sistémicos/otro tratamiento, eventos de grado 4 = el participante está en peligro inminente de muerte. Eventos de grado 5 = muerte. Los eventos emergentes del tratamiento son eventos entre la primera dosis del fármaco del estudio y hasta el final del estudio (hasta el Ciclo 18) que estaban ausentes antes del tratamiento o que empeoraron en relación con el estado previo al tratamiento. Se informó el número de participantes con EA de cualquiera de los Grados 3 o superior (Grados 4, 5).

Número de participantes con eventos adversos relacionados con el tratamiento (AE) y eventos adversos graves (SAE)

Un AA fue cualquier evento médico adverso atribuido al fármaco del estudio en un participante que recibió el fármaco del estudio. Un SAE era un EA que provocaba cualquiera de los siguientes resultados o se consideraba significativo por cualquier otro motivo: muerte; hospitalización inicial o prolongada como paciente hospitalizado; experiencia que amenaza la vida (riesgo inmediato de morir); discapacidad/incapacidad persistente o significativa; Anomalía congenital. Los EA incluyeron eventos adversos (EA) y SAE no graves.

Número de participantes con anomalías de laboratorio clínicamente significativas

Criterios para anomalías de laboratorio clínicamente significativas: Hemoglobina (Hb), hematocrito: menos de (<) 0,8*límite inferior normal (LLN), plaquetas: <75 o más de (>) 700*10^3/milímetro (mm)^ 3*límite superior de lo normal (LSN), leucocitos: <2,5 o >17,5*10^3/mm^3*LSN; bilirrubina total 1,5*LSN, aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, fosfatasa alcalina, gamma-glutamil transferasa: >3,0*LSN, proteína total, albúmina: <0,8*LLN o >1,2*LSN; nitrógeno ureico en sangre, creatinina: >1,3*LSN , ácido úrico >1,2*LSN; sodio <0,95*LLN o >1,05*LSN, potasio, calcio: <0,9*LLN o >1,1*LSN, albúmina, proteína total <0,8*LLN o >1,2*LSN; glucosa <0,6*LLN o >1,5*LSN, creatina cinasa >2,0*LSN; orina (glóbulos rojos, glóbulos blancos >6/campo de gran aumento).

Número de participantes con respuesta objetiva

La respuesta objetiva en los participantes se definió como el número de participantes con respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR) confirmada de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1. Las respuestas confirmadas fueron aquellas que persistieron en el estudio de imágenes repetido durante al menos 4 semanas después de la documentación inicial de la respuesta. RC se definió como la desaparición de todas las lesiones (diana y no objetivo). La RP se definió como una disminución de al menos un 30% (%) en la suma de las dimensiones más largas de las lesiones diana tomando como referencia la suma de las dimensiones más largas de referencia, sin aumento o ausencia de las lesiones no diana.

Duración de la respuesta

La duración de la respuesta se definió como el tiempo (en meses) desde la primera documentación de respuesta tumoral objetiva (RC o PR confirmada) hasta la primera documentación de progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa. Las respuestas confirmadas fueron aquellas que persistieron en el estudio de imágenes repetido durante al menos 4 semanas después de la documentación inicial de la respuesta. RC se definió como la desaparición de todas las lesiones (diana y no objetivo). La RP se definió como una disminución de al menos un 30 % en la suma de las dimensiones más largas de las lesiones diana tomando como referencia la suma de las dimensiones más largas basales, sin aumento o ausencia de las lesiones no diana. La progresión se definió como un aumento de al menos un 20 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña del estudio (esto incluye la suma inicial si es la más pequeña del estudio).

Supervivencia libre de progresión

La supervivencia libre de progresión se definió como el tiempo (en meses) desde la fecha de inscripción hasta la primera documentación de progresión de la enfermedad o hasta la muerte (por cualquier causa), lo que ocurriera primero. La progresión se definió como un aumento de al menos un 20 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña del estudio (esto incluye la suma inicial si es la más pequeña del estudio).

Sobrevivencia promedio

La supervivencia global se definió como el tiempo (en meses) desde la inscripción hasta la fecha de muerte por cualquier causa. El análisis se realizó utilizando el método de Kaplan-Meier.

Número de participantes con eventos adversos según los criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) para subgrupos farmacocinéticos (PK)

Un EA fue cualquier evento médico adverso en un participante que recibió el fármaco del estudio sin tener en cuenta la posibilidad de una relación causal. Según NCI CTCAE versión 4.0, Grado 1 = asintomático o síntomas leves, Grado 2 = Moderado; intervención local o no invasiva indicada; Eventos de grado 3 = eventos inaceptables o intolerables médicamente significativos pero que no ponen en peligro la vida de inmediato, que interrumpen significativamente la actividad diaria habitual, requieren terapia con medicamentos sistémicos/otro tratamiento, eventos de grado 4 = el participante está en peligro inminente de muerte. Eventos de grado 5 = muerte. Se informaron los participantes con cualquiera de los EA de grado 1 a grado 5. Los participantes evaluables mediante farmacocinética se dividieron en 2 subgrupos farmacocinéticos el día 28 del ciclo 1: aquellos con un valor mínimo de concentración plasmática (Cmínima) del fármaco total (sunitinib + SU012662) inferior a (<) la mediana del valor mínimo de Cmínima (menor exposición) y aquellos con fármaco (sunitinib + SU012662) Valores Ctrough mayores o iguales a (>=) la mediana del valor Ctrough (mayor exposición).

Coeficiente de correlación de Pearson entre el cambio porcentual desde el inicio en los parámetros de laboratorio con la concentración total del fármaco (sunitinib + SU012662)

El coeficiente de correlación de Pearson entre el cambio porcentual desde el inicio en los parámetros de laboratorio con la concentración total del fármaco (sunitinib + SU012662) se calculó el día 28 de los ciclos 1, 2 y 3. Los parámetros de laboratorio incluyeron el recuento absoluto de neutrófilos, el recuento de plaquetas, el recuento de linfocitos y la hemoglobina.

Coeficiente de correlación de Pearson entre el cambio porcentual desde el inicio en los resultados de signos vitales con la concentración total del fármaco (sunitinib + SU012662)

El coeficiente de correlación de Pearson entre el cambio porcentual desde el inicio en los resultados de los signos vitales con la concentración total del fármaco (sunitinib + SU012662) se calculó el día 28 de los ciclos 1, 2 y 3. Los signos vitales incluyeron la presión arterial sistólica y la presión arterial diastólica.

Número de participantes con enfermedad estable (SD), respuesta parcial (PR), respuesta completa (CR) y enfermedad progresiva (PD) para los subgrupos PK

SD: cuando no hay contracción suficiente para calificar para PR ni aumento suficiente para calificar para PD, tomando como referencia la suma menor de diámetros en estudio. PR: como una disminución de al menos un 30% en la suma de las dimensiones más largas de las lesiones diana tomando como referencia la suma de las dimensiones más largas de la línea de base, con lesiones no diana no aumentadas o ausentes. CR: desaparición de todas las lesiones (diana y no objetivo). DP: al menos un 20% de aumento en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña en estudio (esto incluye la suma basal si es la más pequeña en estudio). Los participantes con respuestas SD, PR, CR y PD se evaluaron de acuerdo con 2 subgrupos PK creados el día 28 del ciclo 1: aquellos con un valor de concentración plasmática mínima (Ctrough) del fármaco total (sunitinib + SU012662) menor que (<) el valor Ctrough medio (menor exposición) y aquellos con fármaco total (sunitinib + SU012662) valores Ctrough mayores o iguales a (>=) el valor medio Ctrough (mayor exposición).

Supervivencia libre de progresión para subgrupos PK

La supervivencia libre de progresión se definió como el tiempo (en meses) desde la fecha de inscripción hasta la primera documentación de progresión de la enfermedad o hasta la muerte (por cualquier causa), lo que ocurriera primero. La progresión se definió como un aumento de al menos un 20 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña del estudio (esto incluye la suma inicial si es la más pequeña del estudio). Los participantes evaluables PK se evaluaron de acuerdo con 2 subgrupos PK creados el día 28 del ciclo 1: aquellos con un valor de concentración plasmática mínima (Ctrough) de fármaco total (sunitinib + SU012662) menor que (<) el valor Ctrough mediano (menor exposición) y aquellos con fármaco total (sunitinib + SU012662) Valores Ctrough mayores o iguales a (>=) el valor Ctrough mediano (mayor exposición).

Coeficiente de correlación de Pearson entre la supervivencia libre de progresión con la concentración total del fármaco (sunitinib + SU012662)

Se calculó el coeficiente de correlación de Pearson entre la supervivencia libre de progresión (PFS) con la concentración total del fármaco (sunitinib + SU012662) en el día 28 del ciclo 1. La SLP se definió como el tiempo (en meses) desde la fecha de inscripción hasta la primera documentación de progresión de la enfermedad o hasta la muerte (por cualquier causa), lo que ocurriera primero. La progresión se definió como un aumento de al menos un 20 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña del estudio (esto incluye la suma inicial si es la más pequeña del estudio).

Concentración plasmática estimada de sunitinib a la que se observó el 50 % del efecto máximo (EC50) para cada parámetro de eficacia seleccionado (p. ej., la suma de los diámetros más grandes de los tumores diana)

Concentración plasmática estimada de sunitinib a la que se observó el 50 % del efecto máximo (EC50) para cada criterio de valoración de seguridad seleccionado (p. ej., recuento absoluto de neutrófilos)