Ensayo de fase I/II de alectinib y bevacizumab en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas positivo para linfoma anaplásico (ALK) avanzado

Criterios de inclusión:

• Cáncer de pulmón de células no pequeñas, no escamoso, avanzado, confirmado histológica o citológicamente.
• Confirmación molecular de un reordenamiento de ALK.
• Edad ≥ 18 años.
• Esperanza de vida > 12 semanas.
• Estado de rendimiento 0-2.
• Función hematológica adecuada:

• Función renal adecuada:

  • Una tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) de al menos 45 ml/min/1,73 m2
  • Ración internacional normalizada (INR)≤ 1.5
  • Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤1,5 ​​x límite superior normal (LSN)
• Para todas las mujeres en edad fértil, se debe obtener una prueba de embarazo negativa dentro de los 3 días antes de comenzar el tratamiento del estudio.
• Capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito
• Fase II solamente:

• Presencia de al menos una lesión diana medible del sistema nervioso central (SNC) (Al menos 5 mm de tamaño)

  • Las lesiones deben ser no tratadas o progresivas de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1 después de una terapia local previa.
  • Los participantes que reciben corticosteroides deben estar en una dosis estable o decreciente
• Al menos una lesión extra-SNC medible basada en RECIST versión 1.1.

Criterio de exclusión:

• Histología de células escamosas o carcinoma adenoescamoso mixto predominantemente escamoso
• Historia previa de hemoptisis
• Tumor infiltrante en grandes vasos o infiltrante en la red traqueobronquial proximal
• Metástasis cerebrales inestables y sintomáticas.
• Antecedentes de metástasis hemorrágicas del SNC
• Historia de hemorragia intracraneal (ya sea por historia clínica o por neuroimagen)
• Antecedentes o predisposición genética a una diátesis hemorrágica o coagulopatía
• anticoagulación terapéutica
• Uso actual o reciente (dentro de los 10 días de la primera dosis de bevacizumab) de aspirina (> 325 mg/día)
• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa (es decir, activa), accidente cerebrovascular o infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de grado > II según la New York Heart Association (NYHA), o arritmia cardíaca que requiere tratamiento específico
• Eventos tromboembólicos arteriales o venosos dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción en el estudio.
• Hipertensión arterial mal controlada (sistólica > 150 mm Hg y/o diastólica > 100 mm Hg)
• Intervención quirúrgica invasiva dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento
• Intervención quirúrgica menor, incluida la colocación de un catéter permanente dentro de las 24 horas anteriores a la primera infusión de bevacizumab.
• Herida que no cicatriza, úlcera péptica activa o fractura ósea.
• Antecedentes previos de fístula abdominal, fístula traqueoesofágica u otra fístula con gravedad de grado 4, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la inscripción.
• Proteinuria al inicio.
• Tratamiento antiangiogénico previo
• Pacientes previamente tratados con alectinib (solo Fase II).
• Radioterapia radical al tórax con intención curativa dentro de los 28 días
• Quimioterapia citotóxica en los 21 días anteriores a la inscripción.
• Tratamiento con crizotinib en los 7 días anteriores a la inscripción. Para todos los demás inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) de ALK, el período de lavado debe ser ≥5 semividas antes de la inscripción.
• Cualquier trastorno gastrointestinal que pueda afectar la absorción de medicamentos orales
• Alanina transaminasa (ALT) o aspartato transaminasa (AST) > 3 × ULN (≥5 × ULN para pacientes con metástasis hepática concurrente)
• Deterioro de la función excretora (p. ej., hiperbilirrubinemia) o función sintética u otras afecciones de enfermedad hepática descompensada, como coagulopatía, encefalopatía hepática, hipoalbuminemia, ascitis y sangrado por várices esofágicas
• Hepatitis aguda viral o autoinmune activa, alcohólica u otros tipos
• Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) (versión 4.0) Toxicidades de grado 3 o superiores debido a cualquier terapia previa (p. radioterapia) (excluyendo alopecia),
• Historia del trasplante de órganos.
• Administración conjunta de terapias contra el cáncer distintas de las administradas en este estudio.
• QTc > 470 ms o pacientes con bradicardia sintomática.
• Administración de inhibidores o inductores fuertes/potentes del citocromo P450 (CYP)3A dentro de los 14 días
• Administración de agentes con efectos potenciales de prolongación del intervalo QT dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio y durante el tratamiento.
• Antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los aditivos en la formulación del fármaco alectinib
• Alergia o hipersensibilidad documentada a los anticuerpos monoclonales (bevacizumab)
• Antecedentes de neumonitis inducida por fármacos o neumonitis por hipersensibilidad de una terapia previa con TKI ALK.
• Mujeres embarazadas o lactantes.
• VIH positivo conocido o enfermedad relacionada con el SIDA.
• Cualquier condición o enfermedad que pueda comprometer la seguridad del paciente o interferir con la evaluación de los medicamentos del estudio.