Talazoparib en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos que no se pueden extirpar mediante cirugía y disfunción hepática o renal

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener una neoplasia maligna confirmada histológicamente que sea metastásica o irresecable y para la cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas.
• Cualquier malignidad sólida avanzada será elegible, con una fuerte preferencia por los tumores que comúnmente albergan defectos en la reparación de recombinación homóloga, incluido el cáncer de mama triple negativo, el cáncer de ovario seroso de alto grado, el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el cáncer de pulmón de células pequeñas. , cáncer de próstata mesotelioma resistente a la castración, adenocarcinoma de páncreas, cáncer gástrico y cáncer de células escamosas de cabeza y cuello
• Enfermedad medible según la definición de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión (v) 1.1 criterios
• Todos los pacientes deben haber completado cualquier quimioterapia previa, terapia dirigida, radioterapia (a menos que las dosis paliativas se deban discutir con el investigador principal del estudio) y cirugía, >= 28 días antes del ingreso al estudio
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral y no tiene anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 90 g/L

• Función hepática y renal reunidas en los estratos que se describen a continuación; nota bene (NB): los pacientes deben cumplir con los criterios de bilirrubina total y transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT)/aspartato aminotransferasa (AST) y función de creatinina para ser incluidos en un grupo; sin embargo, si los niveles de bilirrubina total y SGOT/AST y creatinina de un paciente indican diferentes grupos, el paciente puede inscribirse en el grupo indicado con el mayor grado de disfunción hepática; todas las pruebas de función hepática y renal deben completarse dentro de las 24 horas anteriores al inicio del tratamiento; Nota: los pacientes en diálisis no serán elegibles

  • Grupo A: función hepática: función normal (bilirrubina =< límite superior de la normalidad [LSN]; AST =< LSN); función renal: función normal (aclaramiento de creatinina [CrCl] >= 60 ml/min)
  • Grupo B: función hepática: función normal (bilirrubina =< LSN; AST =< LSN); función renal: disfunción moderada (ClCr >= 30 y < 60 ml/min)
  • Grupo C: función hepática: función normal (bilirrubina =< LSN; AST =< LSN); función renal: disfunción severa (ClCr >= 15 y < 30 ml/min)
  • Grupo D: función hepática: disfunción leve D1: bilirrubina =< LSN; AST > LSN, D2: bilirrubina > LSN y =< 1,5 x LSN; cualquier AST; función renal: función normal (aclaramiento de creatinina [CrCl] >= 60 ml/min)
  • Grupo E: función hepática: disfunción moderada (bilirrubina 1,5 x > LSN y =< 3 x LSN; cualquier AST); función renal: función normal (aclaramiento de creatinina [CrCl] >= 60 ml/min)
  • Grupo F: función hepática: disfunción grave (bilirrubina > 3 x ULN y hasta el criterio del investigador; cualquier AST); función renal: función normal (aclaramiento de creatinina [CrCl] >= 60 ml/min)
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de talazoparib
• Todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo deben cumplir con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) v4.03 grado = < 1 (excepto los eventos adversos [AE] que no se consideran toxicidades limitantes de la dosis [DLT] en este ensayo, como alopecia y linfopenia) en el momento de la inscripción; si tiene alguna pregunta, comuníquese con el investigador principal del estudio
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con talazoparib o un inhibidor de poli(adenosina difosfato [ADP]-ribosil)ación (PARP)1/2; tratamiento previo con otros agentes que inhiben la reparación del ácido desoxirribonucleico (ADN) (es decir, homólogo WEE1 [S. pombe] [WEE1], inhibidores de ataxia telangiectasia mutada [ATM]); si tiene alguna pregunta, comuníquese con el investigador principal del estudio
• Cualquier cirugía mayor, radioterapia extensa, quimioterapia con toxicidad retardada, terapia biológica o inmunoterapia no debe administrarse dentro de los 28 días anteriores a la inscripción en el estudio; para la quimioterapia diaria o semanal sin la posibilidad de toxicidad retardada, puede ser aceptable un período de lavado de 14 días antes de la inscripción, y las preguntas relacionadas con esto pueden discutirse con el investigador principal del estudio
• Diátesis hemorrágica clínicamente significativa o coagulopatía, incluidos los trastornos conocidos de la función plaquetaria
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de talazoparib
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a talazoparib
• Uso de otros medicamentos en investigación dentro de los 28 días (o cinco semividas, lo que sea más corto; con un mínimo de 14 días desde la última dosis) anteriores a la primera dosis de talazoparib y durante el estudio
• Metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas o no tratadas o compresión de la médula espinal; los pacientes con metástasis del sistema nervioso central (SNC) tratada, que ya no requieren terapia con esteroides son potencialmente elegibles; los pacientes con glioblastoma multiforme primario que no requieran terapia con esteroides serán elegibles
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas clínicamente significativas o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Cualquier otra neoplasia maligna conocida dentro de los 3 años (con la excepción de cáncer de piel no melanoma que se haya sometido a tratamiento curativo, cáncer de cuello uterino in situ o carcinoma ductal/lobulillar in situ de mama que se haya sometido a tratamiento local); Consulte al monitor médico del Programa de evaluación de la terapia del cáncer (CTEP) si no está seguro de si las segundas neoplasias malignas cumplen con los requisitos especificados anteriormente.
• Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten el embarazo y que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante los 4 meses posteriores a la finalización del tratamiento del estudio; los hombres con una pareja femenina en edad fértil deben haberse sometido a una vasectomía previa o estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo eficaz durante al menos 4 meses después de completar el tratamiento del estudio; si una paciente femenina o la pareja femenina de un paciente queda embarazada mientras el paciente recibe talazoparib, se debe explicar el peligro potencial para el feto a la paciente y a la pareja (según corresponda)
• Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (son elegibles los pacientes con infección crónica o eliminada por el VHB y el VHC)
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles
• Cualquier afección o problema médico además de la malignidad subyacente y la disfunción orgánica que el investigador considere que representaría un riesgo inaceptable