Studie účinnosti a bezpečnosti u neuroendokrinních nádorů pankreatu nebo středního střeva, které radiologicky progredovaly při předchozí léčbě Lanreotide Autogel® 120 mg (CLARINET FORTE)

EXPERIMENTÁLNÍ: Lanreotide Autogel®

Jedna subkutánní (SC) injekce lanreotidu Autogel® 120 mg každých 14 dní až do progrese onemocnění nebo smrti nebo nepřijatelné toxicity nebo snášenlivosti.

Lék: Lanreotid autogel 120 mg

Medián přežití bez progrese (PFS)

PFS bylo definováno jako doba od první injekce lanreotidu Autogel® 120 mg každých 14 dní do progrese nebo smrti. Progrese onemocnění byla hodnocena hodnocením odpovědi nádoru podle RECIST v1.0, každých 12 týdnů, měřeno nezávislým centrálním hodnocením za použití stejné zobrazovací techniky (počítačová tomografie [CT] skenování nebo zobrazování magnetickou rezonancí [MRI]) u každého subjektu v průběhu studie . Medián doby PFS byl odhadnut pomocí Kaplan Meierovy metody pro každou kohortu.

Střední doba do progrese

Doba do progrese byla definována jako doba od první injekce lanreotidu Autogel® 120 mg každých 14 dní do progrese. Progrese onemocnění byla hodnocena hodnocením nádorové odpovědi podle RECIST v1.0, každých 12 týdnů, měřeno nezávislým centrálním hodnocením za použití stejné zobrazovací techniky (CT sken nebo MRI) pro každý subjekt v průběhu studie. Medián doby do progrese byl odhadnut pomocí Kaplan Meierovy metody pro každou kohortu.

Procento subjektů naživu a bez progrese

Procento jedinců naživu a bez progrese bylo hodnoceno v průběhu studie až do týdne 60 pro kohortu panNET a do týdne 96 pro kohortu středního střeva. Progrese onemocnění byla hodnocena hodnocením nádorové odpovědi podle RECIST v1.0, každých 12 týdnů měřeno nezávislým centrálním hodnocením za použití stejné zobrazovací techniky (CT sken nebo MRI) pro každého jedince v průběhu studie. Procento jedinců naživu a bez progrese bylo odhadnuto pomocí Kaplan Meierovy metody pro každou kohortu.

Celkové přežití

Celkové přežití bylo definováno jako doba v měsících od první injekce lanreotidu Autogel® 120 mg každých 14 dní do smrti z jakékoli příčiny. Medián celkového přežití byl odhadnut pomocí Kaplan Meierovy metody pro každou kohortu.

Míra objektivní odezvy (ORR)

ORR byla definována jako procento jedinců, kteří dosáhli buď kompletní odpovědi (CR) nebo částečné odpovědi (PR) podle kritérií RECIST v1.0. ORR byla hodnocena každých 12 týdnů a výsledky jsou uvedeny pro každou kohortu.

Míra kontroly onemocnění (DCR)

DCR byla definována jako procento subjektů, které dosáhly CR plus PR plus stabilní onemocnění (SD), hodnocené podle kritérií RECIST v1.0. DCR v týdnech 24 a 48 je uveden pro každou kohortu.

Nejlepší celková míra odezvy

Nejlepší celková odpověď byla definována jako nejlepší zaznamenaná odpověď od zahájení léčby do progrese onemocnění podle hodnocení RECIST v1.0. Pro každou skupinu je uvedeno procento subjektů v každé kategorii odezvy a těch, kteří byli nehodnotitelní (tj. bez hodnocení nádoru po zahájení studijní léčby) v průběhu studie.

Střední doba trvání stabilního onemocnění

Střední doba trvání SD byla doba od první injekce lanreotidu Autogel® 120 mg každých 14 dní do prvního výskytu PD podle centrálního hodnocení. Progrese onemocnění byla hodnocena hodnocením nádorové odpovědi podle RECIST v1.0, každých 12 týdnů, měřeno za použití stejné zobrazovací techniky (CT sken nebo MRI) u každého subjektu v průběhu studie. Medián trvání stabilního onemocnění byl odhadnut pomocí Kaplan Meierovy metody pro každou kohortu.

Faktory spojené s PFS

K posouzení, zda byly s PFS spojeny následující faktory, byl použit jednorozměrný Coxův proporcionální model rizik:

• Náplň jaterního tumoru: >25 % versus referenční ≤25 %
• Stupeň nádoru: Stupeň 2 versus referenční Stupeň 1,
• Předchozí operace primárního nádoru: Ne versus reference Ano,
• Index proliferace Ki67: ≥10 % versus referenční <10 %
• Délka léčby lanreotide Autogel® 120 mg každých 28 dní podle kategorie: ≥střední hodnota versus referenční <střední hodnota,
• Věk podle kategorie: ≥65 let versus referenční <65 let,
• Doba od diagnózy do zařazení do studie podle kategorie: ≥3 roky versus referenční <3 roky,
• Časový interval mezi dvěma CT skeny (před screeningem/screeningem): ≥12 měsíců versus referenční <12 měsíců a
• Symptomy (průjem nebo zrudnutí na začátku): Ne versus referenční Ano.

Každý faktor byl hodnocen z hlediska jeho důležitosti v Coxově modelu pro PFS jednorozměrným způsobem.

Průměrná změna od základní hodnoty v počtu stolic a epizod zrudnutí

Kontrola symptomů byla měřena celkovým počtem stolic (průjem) a epizod návalů během 7 dnů před návštěvou, které subjekt hlásil orálně zkoušejícímu. Pro každou kohortu je uvedena průměrná změna od výchozí hodnoty v počtu stolic a epizod zrudnutí hlášených při každé návštěvě.

Průměrná změna od výchozí hodnoty v QoL měřená pomocí EORTC, QLQ-C30 v3.0 (dílčí skóre globálního zdravotního stavu)

Subjekty byly instruovány k vyplnění 30 otázek v dotazníku EORTC-QLQ-C30 v3.0 na začátku studie a každých 12 týdnů v průběhu studie.

Podskóre globálního zdravotního stavu bylo hodnoceno pomocí posledních 2 otázek, které představovaly hodnocení celkového zdraví a kvality života subjektem. Každá otázka byla kódována na 7bodové škále (1=velmi špatné až 7=výborné). Dílčí skóre bylo transformováno na rozsah od 0 do 100, přičemž vysoké skóre pro globální zdravotní stav představovalo vysokou kvalitu života. Průměrná změna od výchozí hodnoty v transformovaném globálním zdravotním stavu je uvedena na konci studie/návštěvě předčasného ukončení studie, přičemž pozitivní změna ukazuje na zlepšení QoL.

Průměrná změna od základní hodnoty v dotazníku EQ-5D-5L v1.0 (popisný systém)

Subjekty byly instruovány, aby dokončily popisný systém EQ-5D-5L na začátku studie a každých 12 týdnů v průběhu studie.

Popisný systém EQ-5D-5L obsahoval následujících 5 dimenzí: mobilita, sebeobsluha, obvyklé aktivity, bolest/nepohodlí a úzkost/deprese. Každá dimenze měla 5 úrovní: žádné problémy, mírné problémy, střední problémy, vážné problémy, extrémní problémy. Zdravotní stavy EQ-5D-5L, definované popisným systémem EQ-5D-5L, byly převedeny na hodnotu jediného indexu se skóre v rozsahu od 0 (žádné problémy) do 1 (extrémní problémy). Průměrná změna od výchozí hodnoty na konci studie/návštěvě předčasného vysazení je prezentována s pozitivní změnou od výchozí hodnoty v hodnotách indexu indikující zhoršení symptomů.

Průměrná změna od základní hodnoty v dotazníku EQ-5D-5L v1.0 (VAS)

Subjekty byly instruovány, aby dokončily EQ-5D-5L VAS na začátku studie a každých 12 týdnů v průběhu studie. EQ-5D-5L VAS zaznamenal vlastní hodnocení zdraví subjektu na vertikálním VAS, který je číslován od 0 (nejhorší zdravotní stav) do 100 (nejlepší zdravotní stav). Průměrná změna od výchozí hodnoty na konci studie/návštěvě předčasného vysazení je prezentována s pozitivní změnou VAS indikující zlepšení symptomů.

Průměrná změna od výchozí hodnoty v dotazníku QoL Gastrointestinal Neuroendokrine Tumor 21 (QLQ-GI.NET21; 2006)

Subjekty byly požádány, aby vyplnily modul EORTC QLQ-GI.NET21, který obsahoval 21 otázek, které používaly 4bodovou stupnici (1 = vůbec ne, 2 = málo, 3 = docela málo, 4 = velmi) k hodnocení 3 definované vícepoložkové škály symptomů (endokrinní, gastrointestinální a vedlejší účinky související s léčbou), 2 jednotlivé symptomy (bolest kostí/svalů a obavy ze ztráty hmotnosti), 2 psychosociální škály (sociální funkce a obavy související s nemocí) a 2 další jednotlivé položky (sexualita a komunikace). Odpovědi byly převedeny do hodnotící stupnice s hodnotami mezi 0 a 100. Každé jednotlivé dílčí skóre bylo transformováno do rozsahu od 0 do 100. Průměrná změna od výchozí hodnoty na konci studie/návštěvě předčasného vysazení je prezentována s vyšším skóre představujícím více nebo horší problémy.

Průměrná změna od výchozí hodnoty u nespecifických nádorových biomarkerů

Nespecifické nádorové peptidové biomarkery (chromogranin A [CgA], neuronově specifická enoláza [NSE] a plazmatická/močová kyselina 5-hydroxyindoloctová [5-HIAA]) byly hodnoceny u subjektů slinivky břišní a středního střeva na počátku studie a ve 12. týdnu a poté každých 12 týdnů. Při všech plánovaných návštěvách, s výjimkou výchozích hodnot, byla 5-HIAA v plazmě/moči provedena pouze u subjektů se symptomy karcinoidního syndromu (průjem a/nebo návaly horka) nebo pokud byla hladina 5-HIAA v moči zvýšena (nad horní hranici normy [ULN]). základní linie. Průměrné změny od výchozích hodnot byly normalizovány pomocí ULN (xULN) a jsou uvedeny pro každou kohortu.

Průměrná změna od výchozí hodnoty u specifických nádorových biomarkerů PanNet: pankreatický polypeptid, gastrin

Nádorové peptidové biomarkery specifické pro PanNET byly hodnoceny u pacientů se slinivkou na počátku. Každých 12 týdnů poté a na konci studijní návštěvy byly hodnoceny pouze nádorové biomarkery, které byly nad normálním rozmezím na začátku studie. Průměrná změna od výchozích hodnot v pikomole/litr (pmol/l) je uvedena na konci studijní návštěvy.

Průměrná změna od výchozí hodnoty u specifických nádorových biomarkerů PanNet: Glukagon

Nádorové peptidové biomarkery specifické pro PanNET byly hodnoceny u pacientů se slinivkou na počátku. Každých 12 týdnů poté a na konci studijní návštěvy byly hodnoceny pouze nádorové biomarkery, které byly nad normálním rozmezím na začátku studie. Průměrná změna od výchozích hodnot v nanogramech (ng)/l je uvedena na konci studijní návštěvy.