Effekt- och säkerhetsstudie vid neuroendokrina tumörer i pankreas eller mellantarm som har utvecklats radiologiskt medan de tidigare behandlats med Lanreotide Autogel® 120 mg (CLARINET FORTE)

EXPERIMENTELL: Lanreotide Autogel®

En subkutan (SC) injektion av lanreotid Autogel® 120 mg var 14:e dag tills sjukdomsprogression eller död eller oacceptabel toxicitet eller tolerabilitet.

Läkemedel: Lanreotid autogel 120 mg

Medianprogressionsfri överlevnad (PFS)

PFS definierades som tiden från den första injektionen av lanreotid Autogel® 120 mg var 14:e dag till progression eller död. Sjukdomsprogression utvärderades genom utvärdering av tumörsvar enligt RECIST v1.0, var 12:e vecka, mätt genom oberoende central granskning med användning av samma avbildningsteknik (datortomografi [CT] eller magnetisk resonanstomografi [MRT]) för varje individ under hela studien . Median PFS-tiden uppskattades med Kaplan Meier-metoden för varje kohort.

Mediantid till progression

Tid till Progression definierades som tiden från första injektionen av lanreotid Autogel® 120 mg var 14:e dag till progression. Sjukdomsprogression utvärderades genom utvärdering av tumörsvar enligt RECIST v1.0, var 12:e vecka, mätt genom oberoende central granskning med användning av samma avbildningsteknik (CT-skanning eller MRI) för varje individ under hela studien. Mediantiden till progression uppskattades med hjälp av Kaplan Meier-metoden för varje kohort.

Procentandel av ämnen som lever och är fria från utveckling

Andelen försökspersoner som levde och progressionsfria bedömdes under hela studien fram till vecka 60 för panNET-kohorten och vecka 96 för mellantarmskohorten. Sjukdomsprogression bedömdes genom utvärdering av tumörsvar enligt RECIST v1.0, var 12:e vecka mätt genom oberoende central granskning med användning av samma avbildningsteknik (CT-skanning eller MRI) för varje individ under hela studien. Andelen försökspersoner vid liv och progressionsfria uppskattades med hjälp av Kaplan Meier-metoden för varje kohort.

Total överlevnad

Total överlevnad definierades som tiden i månader från den första injektionen av lanreotid Autogel® 120 mg var 14:e dag till dödsfall på grund av någon orsak. Medianöverlevnaden uppskattades med hjälp av Kaplan Meier-metoden för varje kohort.

Objektiv svarsfrekvens (ORR)

ORR definierades som procentandelen av försökspersoner som uppnår antingen fullständigt svar (CR) eller partiellt svar (PR) enligt RECIST v1.0-kriterier. ORR utvärderades var 12:e vecka och resultat presenteras för varje kohort.

Disease Control Rate (DCR)

DCR definierades som procentandelen av försökspersoner som uppnådde CR plus PR plus stabil sjukdom (SD), utvärderad enligt RECIST v1.0-kriterier. DCR vid vecka 24 och 48 presenteras för varje kohort.

Bästa övergripande svarsfrekvens

Bästa totala svar definierades som det bästa svaret som registrerats från behandlingsstart till sjukdomsprogression, enligt RECIST v1.0-utvärdering. Procentandelen av försökspersoner i varje svarskategori och de som inte var utvärderbara (d.v.s. utan tumörbedömning efter starten av studiebehandlingen) under hela studien presenteras för varje kohort.

Medianvaraktighet av stabil sjukdom

Medianvaraktigheten av SD var tiden från första injektionen av lanreotid Autogel® 120 mg var 14:e dag till den första förekomsten av PD genom central bedömning. Sjukdomsprogression utvärderades genom utvärdering av tumörsvar enligt RECIST v1.0, var 12:e vecka, mätt med samma avbildningsteknik (CT-skanning eller MRI) för varje individ under hela studien. Medianvaraktigheten av stabil sjukdom uppskattades med hjälp av Kaplan Meier-metoden för varje kohort.

Faktorer associerade med PFS

En univariat cox proportional hazards-modell användes för att bedöma om följande faktorer var associerade med PFS:

• Levertumörbelastning: >25 % jämfört med referens ≤25 %
• Tumörgrad: Grad 2 kontra referensgrad 1,
• Tidigare operation av primärtumören: Nej kontra referens Ja,
• Proliferationsindex Ki67: ≥10% jämfört med referens <10%
• Behandlingslängd med lanreotid Autogel® 120 mg var 28:e dag per kategori: ≥medianvärde kontra referens <medianvärde,
• Ålder per kategori: ≥65 år kontra referens <65 år,
• Tid från diagnos till studiestart per kategori: ≥3 år kontra referens <3 år,
• Tidsintervall mellan de två CT-skanningarna (förscreening/screening): ≥12 månader jämfört med referens <12 månader och
• Symtom (diarré eller rodnad vid baslinjen): Nej kontra referens Ja.

Varje faktor bedömdes för sin betydelse i Cox-modellen för PFS på ett univariat sätt.

Genomsnittlig förändring från baslinjen i antal avföring och spolningsepisoder

Symtomkontroll mättes genom det totala antalet avföring (diarré) och rodnadsepisoder under de 7 dagarna före besöket, rapporterade oralt av försökspersonen till utredaren. Den genomsnittliga förändringen från baslinjen i antal avföring och rodnadsepisoder som rapporterats vid varje besök presenteras för varje kohort.

Genomsnittlig förändring från baslinjen i QoL uppmätt med EORTC, QLQ-C30 v3.0 (Global Health Status Sub-score)

Försökspersonerna instruerades att fylla i de 30 frågorna i EORTC-QLQ-C30 v3.0 frågeformuläret vid baslinjen och var 12:e vecka under hela studien.

Underpoängen för global hälsostatus bedömdes med hjälp av de två sista frågorna som representerade försökspersonens bedömning av övergripande hälsa och livskvalitet. Varje fråga kodades på en 7-gradig skala (1=mycket dålig till 7=utmärkt). Underpoängen omvandlades till att sträcka sig från 0-100, med en hög poäng för global hälsostatus som representerar en hög livskvalitet. Den genomsnittliga förändringen från baslinjen i det förändrade globala hälsotillståndet presenteras vid slutet av studien/tidigt uttagsbesök, med en positiv förändring som indikerar en förbättring av livskvaliteten.

Genomsnittlig förändring från baslinjen i EQ-5D-5L v1.0 frågeformulär (beskrivande system)

Försökspersonerna instruerades att slutföra det beskrivande EQ-5D-5L-systemet vid baslinjen och var 12:e vecka under hela studien.

Det beskrivande systemet EQ-5D-5L bestod av följande 5 dimensioner: rörlighet, egenvård, vanliga aktiviteter, smärta/obehag och ångest/depression. Varje dimension hade 5 nivåer: inga problem, små problem, måttliga problem, allvarliga problem, extrema problem. EQ-5D-5L hälsotillstånd, definierade av EQ-5D-5L beskrivande system, omvandlades till ett enda indexvärde med poäng från 0 (inga problem) till 1 (extrema problem). Den genomsnittliga förändringen från baslinjen vid slutet av studien/tidigt utsättningsbesök presenteras med en positiv förändring från baslinjen i indexvärdena, vilket indikerar en försämring av symtomen.

Genomsnittlig förändring från baslinjen i EQ-5D-5L v1.0 frågeformulär (VAS)

Försökspersonerna instruerades att slutföra EQ-5D-5L VAS vid baslinjen och var 12:e vecka under hela studien. EQ-5D-5L VAS registrerade försökspersonens självskattade hälsa på en vertikal VAS som är numrerad från 0 (sämsta hälsotillstånd) till 100 (bästa hälsotillstånd). Den genomsnittliga förändringen från baslinjen vid slutet av studien/tidigt utsättningsbesök presenteras med en positiv förändring i VAS, vilket indikerar en förbättring av symtomen.

Genomsnittlig förändring från baslinjen i QoL-enkät Gastrointestinal neuroendokrina tumörer 21 (QLQ-GI.NET21; 2006)

Försökspersonerna ombads att slutföra EORTC QLQ-GI.NET21-modulen som bestod av 21 frågor som använde en 4-gradig skala (1 = Inte alls, 2 = Lite, 3 = Ganska lite, 4 = Väldigt mycket) för att utvärdera 3 definierade symtomskalor med flera punkter (endokrina, gastrointestinala och behandlingsrelaterade biverkningar), 2 enstaka symtom (ben/muskelsmärtor och oro för viktminskning), 2 psykosociala skalor (social funktion och sjukdomsrelaterade bekymmer) och 2 andra enskilda objekt (sexualitet och kommunikation). Svaren omvandlades till betygsskala, med värden mellan 0 och 100. Varje enskild delpoäng omvandlades till att sträcka sig från 0 till 100. Den genomsnittliga förändringen från baslinjen vid slutet av studien/tidigt utsättningsbesök presenteras med en högre poäng som representerar fler eller värre problem.

Genomsnittlig förändring från baslinjen i ospecifika tumörbiomarkörer

Icke-specifika tumörpeptidbiomarkörer (kromogranin A [CgA], neuronspecifikt enolas [NSE] och plasma/urin-5-hydroxiindolättiksyra [5-HIAA]) utvärderades i både bukspottkörtel- och mellantarmspersoner vid baslinjen och vecka 12 och var 12:e vecka därefter. Vid alla schemalagda besök, förutom baseline, utfördes plasma/urin 5-HIAA endast hos försökspersoner med symtom på karcinoidsyndrom (diarré och/eller rodnad) eller om 5-HIAA i urinen var förhöjd (över den övre normalgränsen [ULN]) kl. baslinje. Genomsnittlig förändring från baslinjevärdena normaliserades av ULN (xULN) och presenteras för varje kohort.

Genomsnittlig förändring från baslinjen i PanNet-specifika tumörbiomarkörer: pankreatisk polypeptid, gastrin

PanNET-specifika tumörpeptidbiomarkörer utvärderades i bukspottkörtelpatienter vid baslinjen. Endast de tumörbiomarkörer som låg över det normala intervallet vid baslinjen utvärderades var 12:e vecka därefter och i slutet av studiebesöket. Medelförändringen från baslinjevärdena i pikomol/liter (pmol/L) presenteras vid slutet av studiebesöket.

Genomsnittlig förändring från baslinjen i PanNet-specifika tumörbiomarkörer: Glukagon

PanNET-specifika tumörpeptidbiomarkörer utvärderades i bukspottkörtelpatienter vid baslinjen. Endast de tumörbiomarkörer som låg över det normala intervallet vid baslinjen utvärderades var 12:e vecka därefter och i slutet av studiebesöket. Medelförändringen från baslinjevärdena i nanogram (ng)/L presenteras vid slutet av studiebesöket.