Estudio de DS-8273a con nivolumab en melanoma no resecable en estadio III o estadio IV

Criterios de inclusión:

• 1) Consentimiento informado por escrito firmado El formulario de consentimiento informado firmado antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no se considere parte del estándar de atención.

  2) Población objetivo

  1. Sujetos que no han recibido tratamiento previo con ipilimumab con melanoma progresivo no resecable en estadio III o estadio IV; los pacientes elegibles pueden haber recibido terapia adyuvante previa, pero sin incluir ipilimumab, y haber recibido hasta 3 tratamientos previos para el melanoma metastásico [p. ej., quimioterapia, otra terapia biológica o dirigida o interleucina-2 (IL-2)].
  2. Confirmación histológica o citológica de melanoma en estadio III o estadio IV
  3. Enfermedad medible al inicio evaluada por TC y/o RM
  4. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1

  5. Los valores de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios y deben obtenerse dentro de los 7 días anteriores al registro • Glóbulos blancos (WBC) ≥ 2000/μL • Neutrófilos ≥ 1500/μL

     • Plaquetas ≥ 100 x103/μL
     • Hemoglobina > 9,0 g/dL
     • Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min (si se usa la fórmula de Cockcroft-Gault a continuación):
     • Hembra CrCl = (140 - edad en años) x peso en kg x 0,85
     • 72 x creatinina sérica en mg/dL
     • Varón CrCl = (140 - edad en años) x peso en kg x 1,00
     • 72 x creatinina sérica en mg/dL

     • Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x ULN Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dl)

       3) Edad y estado reproductivo Hombres y mujeres ≥ 18 años

  1. Los hombres y mujeres en edad fértil (WOCBP) deben usar un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo durante todo el estudio, y para las mujeres al menos 23 semanas después de la última dosis del producto en investigación y para los hombres al menos 31 semanas después de la última dosis de producto en investigación de tal manera que se minimice el riesgo de embarazo. Ver Sección 3.3.3 para la definición de WOCBP.

  2. Las mujeres deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del producto en investigación.

     Criterio de exclusión:

• 1) Excepciones de enfermedades objetivo

  a) Se excluyen los sujetos con metástasis cerebral conocida o sospechada, o el cerebro como único sitio de la enfermedad, con las siguientes excepciones.

  i) Se permitirán sujetos con metástasis cerebral controlada (sin progresión radiográfica al menos 4 semanas después de la radiación y/o tratamiento quirúrgico, sin esteroides durante al menos 4 semanas y sin signos o síntomas neurológicos nuevos o progresivos).

  b) Sujetos con antecedentes de neoplasias malignas previas, con la excepción de carcinoma in situ del cuello uterino u otras neoplasias malignas diagnosticadas hace > 2 años que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa sin evidencia de enfermedad durante los últimos ≥ 2 años y que el investigador tenga un bajo riesgo de recurrencia.

  2) Historial Médico y Enfermedades Concurrentes

  a) Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune conocida o sospechada, con la excepción de sujetos con vitíligo aislado, tiroiditis tratada o asma/atopia infantil resuelta.

  b) Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido, hepatitis A activa o infección por hepatitis B o C.

  c) Evidencia de infección activa que requiere terapia antibacteriana, antiviral o antifúngica ≤ 7 días antes del inicio de la terapia con el fármaco del estudio d) Historial de diverticulitis aguda en los últimos 6 meses o diarrea crónica actual e) Activo úlcera péptica, incluso si es asintomática f) Aloinjerto de órgano o trasplante alogénico de médula ósea previos g) Enfermedad cardiovascular significativa o no controlada que incluye, entre otras, cualquiera de las siguientes: i) Infarto de miocardio en los últimos 6 meses ii) Angina no controlada dentro del últimos 6 meses iii) Cualquier historial de arritmias ventriculares clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsades de pointes). La fibrilación auricular controlada por sí sola no es un criterio de exclusión.

  h) Toxicidades basales de tratamientos anticancerígenos anteriores > Grado 1. i) Incapacidad para ser puncionado en la vena y/o tolerar el acceso venoso. j) Cualquier cirugía mayor dentro de las 4 semanas o un procedimiento de diagnóstico (por ejemplo, incisión, biopsia con aguja) dentro de 1 día de la administración del fármaco del estudio.

  k) Abuso conocido de drogas o alcohol. l) Presencia de una afección médica subyacente que, en opinión del investigador o patrocinador, podría afectar negativamente la capacidad del sujeto para cumplir o tolerar los procedimientos del estudio y/o la terapia del estudio, o confundir la capacidad de interpretar la tolerabilidad de la administración combinada de DS. -8273A y nivolumab en sujetos tratados.

  3) Alergias y reacciones adversas a medicamentos

  a) Antecedentes de alergia a componentes de nivolumab o DS-8273A, o alergia conocida a otras terapias con anticuerpos.

  4) Sexo y Estado Reproductivo

  1. WOCBP que no quieran o no puedan usar un método aceptable para minimizar el riesgo de embarazo durante todo el período de estudio y durante al menos 23 semanas después de la última dosis del producto en investigación.
  2. Mujeres que están embarazadas o amamantando.
  3. Mujeres con una prueba de embarazo positiva en el momento de la inscripción o antes de la administración del producto en investigación.

  4. Hombres fértiles sexualmente activos que no usan métodos anticonceptivos efectivos si sus parejas son WOCBP.

     5) Tratamientos y/o Terapias Previas Prohibidas

  a) Exposición a cualquier fármaco en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la administración del fármaco del estudio.

  b) Cualquier terapia contra el cáncer (p. ej., quimioterapia, productos biológicos, radioterapia o tratamiento hormonal) dentro de las 4 semanas o al menos 5 vidas medias (lo que sea más largo) de la administración del fármaco del estudio.

  c) Terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1/PD-L1 o un anticuerpo TRAIL-DR5 d) Quimioterapia, terapia hormonal, regímenes de inmunoterapia o radioterapia concurrentes, estándar o de investigación.

  6) Otros Criterios de Exclusión

  1. Prisioneros o sujetos que son encarcelados involuntariamente
  2. Sujetos que son detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, una enfermedad infecciosa)