PEN-866 en pacientes con neoplasias malignas sólidas avanzadas

Criterios de inclusión:

1. M/F al menos 18 años
2. Estado de rendimiento 0 o 1
3. Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones en los 28 días anteriores a la primera dosis
4. Potasio sérico, calcio, magnesio, fósforo dentro de los límites normales
5. Control de la natalidad adecuado
6. Se requiere línea de acceso venoso central
7. Los pacientes en la Fase 1a también deben tener una malignidad sólida avanzada confirmada que haya progresado después de una o más líneas previas de terapia contra el cáncer y ninguna otra terapia estándar de atención que se considere apropiada para el tratamiento de su malignidad.
8. Los pacientes en la Fase 2a deben tener una enfermedad medible según RECIST 1.1 y una progresión documentada de la enfermedad durante o después de su línea más reciente de terapia contra el cáncer.

9. Los pacientes en la Fase 2a deben tener un historial de enfermedades específico para su enfermedad, como se indica a continuación:

   • Cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC): pacientes con SCLC localmente recurrente o metastásico cuya enfermedad ha progresado después de haber recibido una o más líneas previas de quimioterapia.
   • Adenocarcinoma gástrico o gastroesofágico (UGE): Pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la UGE localmente recurrente o metastásico cuya enfermedad ha progresado después de haber recibido una o más líneas previas de quimioterapia.
   • Carcinoma de células escamosas (SCC) de los genitales (ano, cuello uterino, vulva o pene): Pacientes con SCC localmente recurrente o metastásico de los genitales (ano, cuello uterino, vulva o pene) cuya enfermedad ha progresado después de haber recibido uno o más líneas previas de quimioterapia, incluidas aquellas cuya enfermedad ha progresado después de la quimioterapia adyuvante posoperatoria o la quimioterapia neoadyuvante antes de la radiación o la cirugía.
   • Adenocarcinoma pancreático (PDAC): Pacientes con PDAC localmente recurrente o metastásico cuya enfermedad ha progresado después de haber recibido una o más líneas previas de quimioterapia, incluidos aquellos cuya enfermedad ha progresado dentro de los 6 meses posteriores a la quimioterapia adyuvante posoperatoria.
   • Adenocarcinoma endometrial (EC): Pacientes con EC localmente recurrente o metastásico cuya enfermedad ha progresado después de haber recibido una o más líneas previas de quimioterapia, incluidas aquellas cuya enfermedad ha progresado dentro de los 6 meses posteriores a la quimioterapia adyuvante posoperatoria.

10. Para pacientes en Fase 1b que reciben PEN-866 en combinación con fluorouracilo y ácido folínico únicamente:

    • Pacientes con PDAC metastásico que han progresado después de haber recibido una o más líneas previas de quimioterapia, incluidos aquellos cuya enfermedad ha progresado dentro de los 6 meses posteriores a la quimioterapia adyuvante posoperatoria.

11. Para pacientes de Fase 1b que reciben la combinación de Niraparib únicamente:

    • Los pacientes deben tener una malignidad sólida avanzada confirmada que haya progresado después de una o más líneas previas de terapia contra el cáncer y ninguna otra terapia estándar de atención que se considere apropiada para el tratamiento de su malignidad.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento con terapia contra el cáncer o fármaco o dispositivo en investigación dentro de las 2 semanas (6 semanas para nitrosureas o mitomicina C) antes de C1D1, y cualquier toxicidad relacionada con el fármaco debe haberse recuperado hasta el grado 1 o menos, con la excepción de la alopecia y la neuropatía periférica.
2. Fase 2a únicamente: tratamiento previo con inhibidores de la topoisomerasa I.

3. Enfermedad cardiaca como angina inestable dentro de los 6 meses posteriores a la selección, infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, insuficiencia cardíaca de clase III - IV de la NY Heart Association, QTc superior a 470 mseg, síndrome de Qt prolongado congénito, hipotensión ortostática sintomática dentro de los 6 meses posteriores a la selección, hipertensión no controlada, o anomalías clínicamente importantes en el ritmo cardíaco, conducción, morfología del ECG en reposo.

   -Para pacientes de Fase 1b que reciben la combinación de Niraparib únicamente: hipertensión definida como diastólica > 90 mmHg o sistólica > 140 mmHg

4. Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses posteriores a la selección
5. Historia previa de síndrome de excefalopatía posterior reversible (PRES).
6. Neuropatía periférica mayor que grado 2
7. Pacientes que requieren medicamentos con fármacos que son inhibidores de UGT1A1 o sustratos de los transportadores CYP1A2, P-gP, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 u OCT1
8. Enfermedad leptomeníngea o compresión de la médula espinal a menos que esté controlada y asintomática con cirugía, radiación y que no requiera esteroides dentro de las 4 semanas anteriores a C1D1.
9. Metástasis cerebrales a menos que hayan sido tratadas previamente y sean asintomáticas. Se permite una dosis baja estable de esteroides.
10. Cirugía mayor dentro de los 28 días de la primera dosis del fármaco
11. Si es mujer, embarazada o amamantando
12. Evidencia de enfermedad sistémica grave no controlada, diátesis hemorrágica, trasplante renal o hepático, infección activa por hepatitis B o C o VIH
13. Hipersensibilidad o reacción anafiláctica a ganetespib u otros inhibidores de HSP90, irinotecan, SN-38 o sus derivados
14. Cualquier condición médica, psicológica o social que pudiera interferir con la participación del paciente en el estudio.
15. Vacunas de virus vivos y bacterias administradas dentro de los 30 días anteriores a C1D1.

16. Cualquier condición médica, psicológica o social que pudiera interferir con la participación del paciente en el estudio.

    Para los pacientes de Fase 1b que reciben solo la combinación de niraparib, se aplican los siguientes criterios de exclusión adicionales:

17. Tratamiento previo con niraparib.
18. Enfermedad hepática o biliar activa actual (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador).
19. Insuficiencia hepática grave.
20. Tratamiento con transfusiones y/o eritropoyetina para el tratamiento de la anemia en las 4 semanas previas a C1D1.
21. Cualquier diagnóstico conocido o actual de síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML).
22. Historia del cáncer de próstata.