PEN-866 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Malignomen

Einschlusskriterien:

1. M/W mindestens 18 Jahre alt
2. Leistungsstatus 0 oder 1
3. Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis
4. Serumkalium, Calcium, Magnesium, Phosphor innerhalb normaler Grenzen
5. Ausreichende Geburtenkontrolle
6. Ein zentralvenöser Zugang ist erforderlich
7. Patienten in Phase 1a müssen außerdem eine bestätigte fortgeschrittene solide Malignität haben, die nach einer oder mehreren vorangegangenen Antikrebstherapien und ohne andere Standardtherapien, die für die Behandlung ihrer Malignität als geeignet erachtet werden, fortgeschritten ist
8. Patienten in Phase 2a müssen eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 und eine dokumentierte Krankheitsprogression während oder nach ihrer letzten Krebstherapie haben.

9. Patienten in Phase 2a müssen eine für ihre Krankheit spezifische Krankheitsgeschichte haben, wie unten aufgeführt:

   • Kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC): Patienten mit lokal rezidivierendem oder metastasiertem SCLC, deren Erkrankung nach einer oder mehreren vorangegangenen Chemotherapien fortgeschritten ist.
   • Magen- oder gastroösophageales (GEJ) Adenokarzinom: Patienten mit lokal rezidivierendem oder metastasiertem Magen- oder GEJ-Adenokarzinom, deren Krankheit nach einer oder mehreren vorangegangenen Chemotherapien fortgeschritten ist.
   • Plattenepithelkarzinom (SCC) der Genitalien (Anus, Cervix, Vulva oder Penis): Patienten mit lokal rezidivierendem oder metastasiertem SCC der Genitalien (Anus, Cervix, Vulva oder Penis), deren Krankheit nach der Behandlung mit einem oder mehreren fortgeschritten ist frühere Chemotherapielinien, einschließlich solcher, deren Krankheit nach postoperativer adjuvanter Chemotherapie oder neoadjuvanter Chemotherapie vor Bestrahlung oder Operation fortgeschritten ist.
   • Pankreas-Adenokarzinom (PDAC): Patienten mit lokal rezidivierendem oder metastasiertem PDAC, deren Erkrankung nach Erhalt einer oder mehrerer vorangegangener Chemotherapielinien fortgeschritten ist, einschließlich Patienten, deren Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach einer postoperativen adjuvanten Chemotherapie fortgeschritten ist.
   • Endometrium-Adenokarzinom (EC): Patienten mit lokal rezidivierendem oder metastasiertem EC, deren Erkrankung nach Erhalt einer oder mehrerer vorangegangener Chemotherapielinien fortgeschritten ist, einschließlich Patienten, deren Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach einer postoperativen adjuvanten Chemotherapie fortgeschritten ist.

10. Für Phase-1b-Patienten, die PEN-866 nur in Kombination mit Fluorouracil und Folinsäure erhalten:

    • Patienten mit metastasiertem PDAC, die nach einer oder mehreren vorherigen Chemotherapielinien fortgeschritten sind, einschließlich Patienten, deren Krankheit innerhalb von 6 Monaten nach einer postoperativen adjuvanten Chemotherapie fortgeschritten ist.

11. Für Phase-1b-Patienten, die nur die Niraparib-Kombination erhalten:

    • Die Patienten müssen eine bestätigte fortgeschrittene solide Malignität haben, die nach einer oder mehreren vorangegangenen Antikrebstherapien und ohne andere Standardtherapien, die für die Behandlung ihrer Malignität als geeignet erachtet werden, fortgeschritten ist

Ausschlusskriterien:

1. Die Behandlung mit einer Krebstherapie oder einem Prüfpräparat oder -gerät innerhalb von 2 Wochen (6 Wochen für Nitroharnstoffe oder Mitomycin C) vor C1D1 und alle arzneimittelbedingten Toxizitäten müssen sich auf Grad 1 oder weniger erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie.
2. Nur Phase 2a: Vorbehandlung mit Topoisomerase-I-Inhibitor(en).

3. Herzerkrankungen wie instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening, Herzinsuffizienz der Klassen III–IV der NY Heart Association, QTc größer als 470 ms, angeborenes Long-Qt-Syndrom, symptomatische orthostatische Hypotonie innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening, unkontrollierter Bluthochdruck oder klinisch bedeutsame Anomalien des Herzrhythmus, der Erregungsleitung oder der Morphologie des Ruhe-EKGs.

   -Für Phase-1b-Patienten, die nur die Niraparib-Kombination erhalten: Hypertonie, definiert als diastolisch > 90 mmHg oder systolisch > 140 mmHg

4. Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening
5. Vorgeschichte eines posterioren reversiblen Exzephalopathie-Syndroms (PRES).
6. Periphere Neuropathie größer als Grad 2
7. Patienten, die Medikamente mit UGT1A1-Inhibitoren oder Substraten von CYP1A2-, P-gP-, BCRP-, OATP1B1-, OATP1B3- oder OCT1-Transportern benötigen
8. Leptomeningeale Erkrankung oder Rückenmarkskompression, sofern nicht kontrolliert und asymptomatisch durch Operation, Bestrahlung und ohne Steroidbedarf innerhalb von 4 Wochen vor C1D1.
9. Hirnmetastasen, sofern nicht zuvor behandelt und asymptomatisch. Eine stabile niedrige Dosis von Steroiden ist zulässig.
10. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Medikamentendosis
11. Wenn weiblich, schwanger oder stillend
12. Hinweise auf eine schwere unkontrollierte systemische Erkrankung, Blutungsdiathesen, Nieren- oder Lebertransplantation, aktive Infektion mit Hepatitis B oder C oder HIV
13. Überempfindlichkeit oder anaphylaktische Reaktion auf Ganetespib oder andere HSP90-Inhibitoren, Irinotecan, SN-38 oder seine Derivate
14. Jeder medizinische, psychologische oder soziale Zustand, der die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen würde.
15. Virus- und Bakterienlebendimpfstoffe, die innerhalb von 30 Tagen vor C1D1 verabreicht wurden.

16. Jeder medizinische, psychologische oder soziale Zustand, der die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen würde.

    Für Phase-1b-Patienten, die nur eine Niraparib-Kombination erhalten, gelten die folgenden zusätzlichen Ausschlusskriterien:

17. Vorbehandlung mit Niraparib.
18. Aktuelle aktive Leber- oder Gallenerkrankung (mit Ausnahme von Gilbert-Syndrom oder asymptomatischen Gallensteinen, Lebermetastasen oder anderweitig stabiler chronischer Lebererkrankung gemäß Beurteilung des Prüfarztes).
19. Schwere Leberfunktionsstörung.
20. Behandlung mit Transfusionen und/oder Erythropoietin zur Behandlung von Anämie innerhalb von 4 Wochen vor C1D1.
21. Jede bekannte oder aktuelle Diagnose eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder einer akuten myeloischen Leukämie (AML).
22. Geschichte von Prostatakrebs.