Prueba de combinación de AZD1775 inC con radioterapia y quimioterapia en cánceres de cuello uterino, vagina superior y útero

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener uno de los siguientes cánceres ginecológicos comprobados por biopsia y una decisión de tratar con radioterapia y quimioterapia con cisplatino (RT-CT) concurrentes

  • Carcinoma epitelial de cuello uterino recién diagnosticado, cT1B-3B, N0/1, M0/1

    • El paciente puede tener enfermedad metastásica de pequeño volumen en los ganglios linfáticos paraaórticos o supraclaviculares o en otros sitios metastásicos siempre que, a juicio del equipo de tratamiento, se justifique un curso radical de radioterapia pélvica para asegurar el control local de la enfermedad.

  • Carcinoma epitelial de 1/3 superior de vagina recién diagnosticado, T1-3, N0/1, M0/1

    • El paciente puede tener enfermedad metastásica de pequeño volumen en los ganglios linfáticos paraaórticos o supraclaviculares o en otros sitios metastásicos siempre que, a juicio del equipo de tratamiento, se justifique un curso radical de radioterapia pélvica para asegurar el control local de la enfermedad.
  • Adenocarcinoma endometrioide de útero recién diagnosticado, cT1-3, N0/1, M0 inadecuado para cirugía primaria debido a la extensión de la enfermedad local; estos pacientes son elegibles si se ha tomado una decisión previa para tratar radicalmente con quimiorradiación neoadyuvante seguida de cirugía o radioterapia adicional (incluida la braquiterapia) según la respuesta
  • Recidiva de la pelvis central o de la pared lateral del carcinoma epitelial del cuello uterino del adenocarcinoma endometrioide del útero después de una cirugía previa sin radioterapia pélvica previa
• Se debe programar que los pacientes reciban radioterapia pélvica total a una dosis total de 45 Gy o más.
• Los pacientes deben poder recibir cisplatino semanalmente.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1 (Karnofsky >= 60%)
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL

• Hemoglobina >= 9 g/dL

  • Las transfusiones de sangre están permitidas en cualquier momento durante el período de selección, tratamiento o seguimiento, de acuerdo con las recomendaciones del centro.
• Tiempo de protrombina (PT)/tiempo de tromboplastina parcial (PTT)/índice internacional normalizado (INR) = < 1,5 límite superior normal (LSN)
• Bilirrubina total: bilirrubina sérica dentro de los límites normales (WNL) o =< 1,5 x LSN en pacientes con metástasis hepáticas; o bilirrubina total =< 3,0 x ULN con bilirrubina directa WNL en pacientes con síndrome de Gilbert documentado
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]): alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 3 veces el límite superior de lo normal (LSN) o =< 5 x LSN si se conocen metástasis hepáticas
• Aclaramiento de creatinina (CrCl) >= 60 mL/min calculado por el método de Cockcroft-Gault
• Los pacientes deben poder tragar cápsulas enteras.
• Se desconocen los efectos de AZD1775 en el feto humano en desarrollo; los ensayos preclínicos de aberraciones cromosómicas han mostrado potencial para inducir aberraciones cromosómicas; además, se sabe que el cisplatino y la radioterapia son teratogénicos; por esta razón, las mujeres en edad fértil deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos (dos métodos de barrera o un método de barrera más un método hormonal) o abstinencia antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio antes de ingresar al estudio, para la duración de la participación en el estudio y durante 4 meses después de finalizar el estudio; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Las mujeres en edad fértil deben haber tenido un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero = < 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que han recibido radioterapia o quimioterapia para su cáncer ginecológico actual
• Pacientes que recibieron radioterapia pélvica previa por cualquier indicación
• Pacientes que tienen un intervalo QT corregido correcto (QTc) en reposo promedio usando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 mseg (según el cálculo de los estándares institucionales) obtenido de 3 electrocardiogramas (ECG) con 2 a 5 minutos de diferencia al ingresar al estudio, o QT largo congénito síndrome; AZD1775 no debe administrarse a pacientes con antecedentes de Torsades de pointes a menos que se hayan corregido todos los factores de riesgo que contribuyen a las Torsades; AZD1775 no se ha estudiado en pacientes con arritmias ventriculares o infarto de miocardio reciente
• Pacientes que requieren radioterapia paraaórtica
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación o terapia contra el cáncer al mismo tiempo o dentro de las 4 semanas (es decir, 28 días)
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a AZD1775 o cisplatino
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otros, infarto de miocardio dentro de los 6 meses, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, miocardiopatía activa, arritmia ventricular inestable, hipertensión no controlada, trastornos psicóticos no controlados, infecciones graves, úlcera péptica activa , enfermedad hepática activa o enfermedad cerebrovascular con accidente cerebrovascular previo, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque AZD1775 y la quimiorradiación son agentes con potencial para efectos teratogénicos o abortivos; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con AZD1775 y cisplatino, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con AZD1775 y cisplatino; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio
• Pacientes con otra malignidad no controlada; Los pacientes con una neoplasia maligna previa, tratados de forma curativa y sin evidencia de recaída de la enfermedad son elegibles.
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con AZD1775; además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea; se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado
• Antecedentes de sangrado activo clínicamente significativo
• Antecedentes de obstrucción intestinal o síndromes de malabsorción (en los últimos 3 meses) que podrían limitar la absorción del fármaco del estudio