Testando a combinação AZD1775 inC com radioterapia e quimioterapia em câncer cervical, vaginal superior e uterino

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter um dos seguintes câncer ginecológico comprovado por biópsia e uma decisão de tratar com radioterapia e quimioterapia com cisplatina concomitante (RT-CT)

  • Carcinoma epitelial recém-diagnosticado do colo do útero, cT1B-3B, N0/1, M0/1

    • O paciente pode ter doença metastática de pequeno volume em linfonodos para-aórticos ou supraclaviculares ou em outros locais metastáticos, desde que, no melhor julgamento da equipe de tratamento, um curso radical de radioterapia pélvica seja garantido para assegurar o controle local da doença

  • Carcinoma epitelial recém-diagnosticado do 1/3 superior da vagina, T1-3, N0/1, M0/1

    • O paciente pode ter doença metastática de pequeno volume em linfonodos para-aórticos ou supraclaviculares ou em outros locais metastáticos, desde que, no melhor julgamento da equipe de tratamento, um curso radical de radioterapia pélvica seja garantido para assegurar o controle local da doença
  • Adenocarcinoma endometrióide recém-diagnosticado do útero, cT1-3, N0/1, M0 inadequado para cirurgia primária devido à extensão da doença local; esses pacientes são elegíveis se uma decisão anterior tiver sido tomada para tratar radicalmente com quimiorradiação neoadjuvante seguida de cirurgia ou radioterapia adicional (incluindo braquiterapia), dependendo da resposta
  • Recorrência central da pelve ou parede lateral de carcinoma epitelial do colo do útero de adenocarcinoma endometrioide do útero após cirurgia prévia sem radioterapia pélvica prévia
• Os pacientes devem ser planejados para receber radioterapia pélvica total em uma dose total de 45 Gy ou mais
• Os pacientes devem poder receber cisplatina semanalmente
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 (Karnofsky >= 60%)
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL

• Hemoglobina >= 9 g/dL

  • As transfusões de sangue são permitidas a qualquer momento durante o período de triagem, tratamento ou acompanhamento, de acordo com as recomendações do centro
• Tempo de protrombina (PT)/tempo de tromboplastina parcial (PTT)/razão normalizada internacional (INR) = < 1,5 limite superior do normal (LSN)
• Bilirrubina total: bilirrubina sérica dentro dos limites normais (WNL) ou =< 1,5 x LSN em pacientes com metástases hepáticas; ou bilirrubina total =< 3,0 x LSN com bilirrubina direta WNL em pacientes com síndrome de Gilbert documentada
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]): Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) = < 3 x limite superior do normal (ULN) ou =< 5 x LSN se metástases hepáticas conhecidas
• Depuração de creatinina (CrCl) >= 60 mL/min calculado pelo método Cockcroft-Gault
• Os pacientes devem ser capazes de engolir cápsulas inteiras
• Os efeitos do AZD1775 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; os ensaios pré-clínicos de aberrações cromossômicas mostraram potencial para induzir aberrações cromossômicas; além disso, sabe-se que a cisplatina e a radioterapia são teratogênicas; por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar dois métodos de controle de natalidade (dois métodos de barreira ou um método de barreira mais um método hormonal) ou abstinência antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo antes da entrada no estudo, para a duração da participação no estudo e por 4 meses após sair do estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico = < 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam radioterapia ou quimioterapia para o câncer ginecológico atual
• Pacientes que receberam radioterapia pélvica prévia para qualquer indicação
• Pacientes com um intervalo QT corrigido (QTc) correto em repouso usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 mseg (conforme calculado pelos padrões institucionais) obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs) com intervalo de 2 a 5 minutos na entrada do estudo ou QT longo congênito síndrome; AZD1775 não deve ser administrado a pacientes com histórico de Torsades de pointes, a menos que todos os fatores de risco que contribuíram para Torsades tenham sido corrigidos; AZD1775 não foi estudado em pacientes com arritmias ventriculares ou infarto do miocárdio recente
• Pacientes que necessitam de radioterapia para-aórtica
• Pacientes que estão recebendo quaisquer outros agentes em investigação ou terapia anticancerígena concomitantemente ou dentro de 4 semanas (ou seja, 28 dias)
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao AZD1775 ou cisplatina
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infarto do miocárdio dentro de 6 meses, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, cardiomiopatia ativa, arritmia ventricular instável, hipertensão não controlada, distúrbios psicóticos não controlados, infecções graves, úlcera péptica ativa , doença hepática ativa ou doença cerebrovascular com acidente vascular cerebral anterior, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o AZD1775 e a quimiorradiação são agentes com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com AZD1775 e cisplatina, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com AZD1775 e cisplatina; esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Pacientes com outra malignidade não controlada; pacientes com malignidade anterior, tratados curativamente e sem evidência de recidiva da doença são elegíveis
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com AZD1775; além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula; estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado
• História de sangramento ativo clinicamente significativo
• História de obstrução intestinal ou síndromes de má absorção (nos últimos 3 meses) que podem limitar a absorção do medicamento em estudo