IgIV para neuropatía de fibras pequeñas con autoanticuerpos TS-HDS y FGFR3
Un ensayo doble ciego controlado con placebo de terapia de inmunoglobulina intravenosa en pacientes con neuropatía de fibras pequeñas asociada con autoanticuerpos contra TS-HDS y FGFR3
El objetivo de este estudio es desarrollar una justificación para el tratamiento selectivo de la neuropatía de fibras pequeñas con inmunoglobulina (IVIG) en los pacientes apropiados.
Los investigadores plantean la hipótesis de que las personas con autoanticuerpos dirigidos contra antígenos neuronales (TS-HDS y FGFR3) y evidencia confirmada de neuropatía de fibras pequeñas (mediante análisis de biopsia de piel de la densidad de fibras nerviosas intraepidérmicas) mejorarán tanto en la densidad de fibras nerviosas como en el dolor. después del tratamiento con inmunoglobulina.
Los criterios de valoración coprimarios serán un cambio en el dolor neuropático (mediante la puntuación de dolor VAS) y un cambio en la densidad de las fibras nerviosas intraepidérmicas (mediante una biopsia de piel con sacabocados).
Los datos obtenidos de este estudio piloto establecerán una justificación, con una prueba de detección adecuada, para el uso de inmunoglobulina para el tratamiento de la neuropatía de fibras pequeñas.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Las neuropatías de fibras pequeñas y las neuropatías mixtas de fibras pequeñas y grandes tienen muchas causas potenciales, como diabetes, deficiencias vitamínicas, exposiciones ambientales y tóxicas, VIH, autoinmunes y paraproteinemias.
Sin embargo, a pesar de este amplio diferencial, al menos el 30% de los casos de neuropatías de fibras pequeñas siguen siendo idiopáticas. Por lo tanto, existe un interés creciente en el potencial del uso de IVIG en la neuropatía de fibras pequeñas sin pruebas directas de que el trastorno sea causado por reacciones inmunitarias. Recientemente hemos descubierto dos autoanticuerpos novedosos, TS-HDS y FGFR-3, que se dirigen nuevamente a la estructura neural periférica. TS-HDS es un componente disacárido de la glicosilación de heparina y sulfato de heparina.
Los pacientes con niveles elevados de IgM contra TS-HDS muestran una clara pérdida de fibras pequeñas con depósitos de IgM alrededor del exterior de los capilares de tamaño mediano y grande con depósitos de complemento C5b-9. FGFR-3 es un receptor de superficie celular secretado; Los defectos genéticos del FGFR-3 están relacionados con la acrondroplasia y otras anomalías óseas.
Los anticuerpos contra TS-HDS y FGFR-3 se detectan en hasta el 20% de los pacientes con neuropatía de fibras pequeñas idiopática, pero son raros en pacientes sin neuropatía de fibras pequeñas.
El Dr. Levine (co-investigador de este proyecto) presentó recientemente 3 casos de fibra pequeña asociados con niveles elevados de autoanticuerpos contra TS-HDS o FGFR-3 que fueron tratados con IVIG a 2 g/kg/mes durante 6 meses . Examinó biopsias de piel para determinar la densidad de las fibras nerviosas intraepidérmicas y las puntuaciones de dolor autoinformadas por los pacientes al inicio y después de seis meses de terapia. Los 3 casos mostraron una marcada mejoría en las puntuaciones de dolor. La reducción promedio del dolor fue del 54%. Además, hubo un claro aumento en la densidad de fibras nerviosas intraepidérmicas (IENFD) después de 6 meses de terapia. El IENFD previo al tratamiento fue de 1,6, 1,7 y 2,4 en la pantorrilla. Después de 6 meses de terapia, el IENFD fue de 8,4, 5,7 y 3,3 respectivamente (estas son mejoras clínicamente significativas en la densidad de las fibras nerviosas.
Los investigadores creen que estos casos anecdóticos sugieren que los anticuerpos TS-HDS y FGFR-3 pueden ser un marcador para un grupo de pacientes con SFN que están inmunomediados y pueden responder a la IVIG. (Esta serie de casos se presentó como póster en la reunión de la Academia Estadounidense de Neurología en 2017)
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
- Beth Israel Deaconness Medical Center
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Paciente con neuropatía pura de fibras pequeñas clínicamente evidente y comprobada por biopsia como lo demuestra la reducción de la densidad de fibras nerviosas intraepidérmicas observada en la biopsia de piel utilizando PGP 9.5 como inmunotinción.
- Los pacientes deben tener una puntuación inicial de dolor en una escala VAS mayor o igual a 4/10
- Los pacientes deben tener títulos elevados de autoanticuerpos contra TS-HDS o FFR3 medidos en el laboratorio del Dr. Alan Pestronk en la Universidad de Washington en St. Louis.
Criterio de exclusión:
- Cualquier otra causa conocida de neuropatía de fibras pequeñas que no sea la presencia de títulos elevados de autoanticuerpos. Por ejemplo, pacientes con diabetes, VIH, Sjogrens, deficiencia de vitaminas, etc.
- Pacientes con condiciones musculoesqueléticas severas y generalizadas distintas a SFN que impiden una evaluación suficiente del paciente por parte del médico.
- Insuficiencia cardíaca (New York Heart Association III/IV), cardiomiopatía, arritmia cardíaca significativa que requiere tratamiento, cardiopatía isquémica inestable o avanzada).
- Enfermedad hepática grave (ALAT 3x > valor normal).
- Enfermedad renal grave (creatinina 1,5x > valor normal).
- Hepatitis B, hepatitis C o infección por VIH conocidas.
- Pacientes con antecedentes de trombosis venosa profunda (TVP) en el último año antes de la visita inicial o embolia pulmonar alguna vez; pacientes con susceptibilidad a embolia o trombosis venosa profunda.
- Índice de masa corporal (IMC) ≥40 kg/m2.
- Condiciones médicas cuyos síntomas y efectos podrían alterar el catabolismo de proteínas y/o la utilización de IgG (p. enteropatías perdedoras de proteínas, síndrome nefrótico).
- Deficiencia conocida de IgA con anticuerpos contra IgA.
- Antecedentes de hipersensibilidad, anafilaxia o respuesta sistémica severa a inmunoglobulinas, productos derivados de sangre o plasma, o cualquier componente de Gamunex.
- Hiperviscosidad sanguínea conocida u otros estados de hipercoagulabilidad.
- Uso de productos IgG dentro de los seis meses anteriores a la inscripción.
- Uso de otros productos derivados de sangre o plasma dentro de los tres meses anteriores a la inscripción.
- Pacientes con antecedentes de abuso de drogas o alcohol en los últimos cinco años antes de la inscripción.
- Pacientes que no pueden o no quieren entender o cumplir con el protocolo del estudio
- Participar en otro estudio clínico de intervención con tratamiento en investigación dentro de los tres meses anteriores a la inscripción.
- Mujeres que están amamantando, embarazadas o que planean quedar embarazadas, o que no están dispuestas a usar un método anticonceptivo efectivo (como implantes, anticonceptivos orales combinados inyectables, algunos dispositivos intrauterinos (DIU), abstinencia sexual o pareja vasectomizada) mientras están en estudiar.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador de placebos: Cloruro de sodio al 0,9 %
El estudio incluirá un total de 20 individuos.
Los sujetos serán aleatorizados por igual al tratamiento o al placebo.
El placebo consistirá en cloruro de sodio al 0,9% por día durante 2 días.
Seguido de cloruro de sodio al 0,9% durante 1 día cada 3 semanas para un total de 6 tratamientos.
Los participantes asignados al azar a placebo recibirán el mismo volumen que recibirían si fueran asignados al azar a IVIG (es decir, como si recibieran IVIG a 2 g/kg) a través de una vía IV periférica.
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El cloruro de sodio (también conocido como solución salina) es una solución de cloruro de sodio o sal y agua esterilizada.
Otros nombres:
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Experimental: Inmunoglobulina intravenosa
El estudio incluirá un total de 20 individuos.
Los sujetos serán aleatorizados por igual al tratamiento o al placebo.
El tratamiento consistirá en IVIG administrada a una dosis inicial de 2 gramos/kg durante 2 días seguida de 1 gramo/kg durante 1 día cada 3 semanas para un total de 6 tratamientos
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Gamunex-C [inyección de inmunoglobulina (humana) 10% caprilato/cromatografía purificada] es una solución estéril de proteína de inmunoglobulina humana.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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El cambio en la densidad de las fibras nerviosas entre las visitas 1 y 8.
Periodo de tiempo: Visita 1 (tiempo cero) y visita 8 (rango de tiempo de visita de 22 a 27 semanas después de la visita 1), por lo tanto, un total de 22 a 27 semanas para el estudio (el rango se proporciona para garantizar que se complete el seguimiento final a pesar de cualquier conflicto con viajes o vacaciones).
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Se medirá la diferencia en la densidad de fibras nerviosas intraepidérmicas entre las visitas 1 y 8. La densidad de fibras nerviosas intraepidérmicas es una medida cuantitativa del número de fibras nerviosas por milímetro. El resultado es el número de fibras nerviosas medidas en la visita 8 menos el número de fibras nerviosas medidas en la visita 1. Un valor positivo indica que la densidad de las fibras nerviosas ha aumentado (un mejor resultado), un valor negativo indica que la densidad de las fibras nerviosas ha disminuido (un peor resultado). |
Visita 1 (tiempo cero) y visita 8 (rango de tiempo de visita de 22 a 27 semanas después de la visita 1), por lo tanto, un total de 22 a 27 semanas para el estudio (el rango se proporciona para garantizar que se complete el seguimiento final a pesar de cualquier conflicto con viajes o vacaciones).
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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El cambio en la gravedad del dolor neuropático entre las visitas 1 y 8.
Periodo de tiempo: Visita 1 (tiempo cero) y visita 8 (rango de tiempo de visita de 22 a 27 semanas después de la visita 1), por lo tanto, un total de 22 a 27 semanas para el estudio (el rango se proporciona para garantizar que se complete el seguimiento final a pesar de cualquier conflicto con viajes o vacaciones).
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La escala visual analógica (EVA) de dolor permite cuantificar el dolor neuropático. La escala de dolor VAS representa una línea que va de 0 (sin dolor) a 10 (peor dolor posible). La escala es ordinal y va del 0 al 10. La diferencia de dolor entre la visita 1 y la visita 8 (el dolor medido en la visita 8 restado de la puntuación en la visita 1) es el rango. Los valores positivos indican un aumento del dolor (peor resultado), los valores negativos indican una mejora del dolor (mejor resultado). |
Visita 1 (tiempo cero) y visita 8 (rango de tiempo de visita de 22 a 27 semanas después de la visita 1), por lo tanto, un total de 22 a 27 semanas para el estudio (el rango se proporciona para garantizar que se complete el seguimiento final a pesar de cualquier conflicto con viajes o vacaciones).
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2) La diferencia en el cambio entre las puntuaciones cuantificadas del examen de neuropatía temprana de Utah, entre los grupos de tratamiento y placebo entre las visitas 1 y 8.
Periodo de tiempo: Visita 1 (tiempo cero) y visita 8 (rango de tiempo de visita de 22 a 27 semanas después de la visita 1), por lo tanto, un total de 22 a 27 semanas para el estudio (el rango se proporciona para garantizar que se complete el seguimiento final a pesar de cualquier conflicto con viajes o vacaciones).
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La Escala de Neuropatía Temprana de Utah (UENS) se desarrolló específicamente para detectar y cuantificar la neuropatía sensorial temprana de fibras pequeñas y reconocer cambios modestos en la gravedad y distribución sensorial. La escala UENS varía de 0 (sin neuropatía) a 42 (neuropatía grave de fibras pequeñas). La medida de resultado es la puntuación UENS de la visita 8 menos la puntuación UENS de la visita 1. La diferencia en las dos puntuaciones indica el cambio en la gravedad de la neuropatía. Un valor positivo indica que la neuropatía ha empeorado durante el transcurso del estudio, un valor negativo indica que la neuropatía ha mejorado durante el transcurso del estudio. |
Visita 1 (tiempo cero) y visita 8 (rango de tiempo de visita de 22 a 27 semanas después de la visita 1), por lo tanto, un total de 22 a 27 semanas para el estudio (el rango se proporciona para garantizar que se complete el seguimiento final a pesar de cualquier conflicto con viajes o vacaciones).
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Christopher Gibbons, MD, Beth Israel Deaconess Medical Cednter
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
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- 2017P000592
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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