IVIg para neuropatia de fibra pequena com autoanticorpos TS-HDS e FGFR3
Um estudo duplo-cego controlado por placebo da terapia com imunoglobulina intravenosa em pacientes com neuropatia de fibras pequenas associada a autoanticorpos para TS-HDS e FGFR3
O objetivo deste estudo é desenvolver uma justificativa para o tratamento seletivo da neuropatia de pequenas fibras com imunoglobulina (IVIG) nos pacientes apropriados.
Os investigadores levantam a hipótese de que indivíduos com autoanticorpos direcionados a antígenos neuronais (TS-HDS e FGFR3) e evidências confirmadas de neuropatia de fibras pequenas (por análise de biópsia de pele da densidade de fibras nervosas intraepidérmicas) terão uma melhora na densidade e na dor das fibras nervosas após tratamento com imunoglobulina.
Os endpoints coprimários serão uma alteração na dor neuropática (por pontuação de dor VAS) e uma alteração na densidade de fibras nervosas intraepidérmicas (por biópsia de pele perfurada).
Os dados obtidos a partir deste estudo piloto estabelecerão uma justificativa, com um teste de triagem apropriado, para o uso de imunoglobulina para o tratamento de neuropatia de pequenas fibras.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Neuropatias de fibras pequenas e neuropatias mistas de fibras pequenas e grandes têm muitas causas potenciais, incluindo diabetes, deficiências de vitaminas, exposições ambientais e tóxicas, HIV, autoimunes e paraproteinemias.
No entanto, apesar desse amplo diferencial, pelo menos 30% dos casos de neuropatias de pequenas fibras permanecem idiopáticos. Há, portanto, um interesse crescente no potencial de uso de IVIG na neuropatia de pequenas fibras sem prova direta de que o distúrbio é causado por reações imunes. Recentemente, descobrimos dois novos autoanticorpos, TS-HDS e FGFR-3, que são direcionados contra a estrutura neural periférica. TS-HDS é um componente dissacarídeo da glicosilação de heparina e sulfato de heparina.
Pacientes com níveis elevados de IgM contra TS-HDS exibem pequena perda clara de fibras com depósitos de IgM ao redor do exterior de capilares de tamanho médio e grande com depósitos de complemento C5b-9. FGFR-3 é um receptor de superfície celular secretado; defeitos genéticos do FGFR-3 estão ligados à acrondroplasia e outras anormalidades ósseas.
Os anticorpos para TS-HDS e FGFR-3 são detectados em até 20% dos pacientes com neuropatia idiopática de pequenas fibras, mas são raros em pacientes sem neuropatia de pequenas fibras.
Dr. Levine (um co-investigador neste projeto) apresentou recentemente 3 casos de fibras pequenas associadas a níveis elevados de autoanticorpos para TS-HDS ou FGFR-3 que foram tratados com IVIG a 2 gm/kg/mês por 6 meses . Ele examinou biópsias de pele para densidade de fibras nervosas intra-epidérmicas e escores de dor relatados pelo paciente no início e após seis meses de terapia. Todos os 3 casos mostraram melhora acentuada nos escores de dor. A redução média da dor foi de 54%. Além disso, houve um claro aumento na densidade de fibras nervosas intra-epidérmicas (IENFD) após 6 meses de terapia. O IENFD pré-tratamento foi de 1,6, 1,7 e 2,4 na panturrilha. Após 6 meses de terapia, o IENFD foi de 8,4, 5,7, 3,3, respectivamente (estas são melhorias clinicamente significativas na densidade das fibras nervosas.
Os investigadores acreditam que esses casos anedóticos sugerem que os anticorpos TS-HDS e FGFR-3 podem ser um marcador para um grupo de pacientes com SFN que são imunomediados e podem responder ao IVIG. (Esta série de casos foi apresentada como pôster na reunião da Academia Americana de Neurologia em 2017)
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
- Beth Israel Deaconness Medical Center
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Filho
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Paciente com neuropatia de fibra pequena pura clinicamente evidente e comprovada por biópsia, conforme evidenciado pela redução da densidade de fibras nervosas intraepidérmicas observada na biópsia de pele usando PGP 9.5 como imunocoloração.
- Os pacientes devem ter uma pontuação de dor basal em uma escala VAS maior ou igual a 4/10
- Os pacientes devem ter títulos elevados de autoanticorpos para TS-HDS ou FFR3 medidos no laboratório do Dr. Alan Pestronk na Washington University em St Louis.
Critério de exclusão:
- Qualquer outra causa conhecida de neuropatia de fibras pequenas, exceto a presença de títulos elevados de autoanticorpos. Por exemplo, pacientes com diabetes, HIV, Sjogrens, deficiência de vitaminas, etc.
- Pacientes com condições musculoesqueléticas generalizadas e graves, exceto SFN, que impedem uma avaliação adequada do paciente pelo médico
- Insuficiência cardíaca (New York Heart Association III/IV), cardiomiopatia, disritmia cardíaca significativa que requer tratamento, doença cardíaca isquêmica instável ou avançada).
- Doença hepática grave (ALAT 3x > valor normal).
- Doença renal grave (creatinina 1,5x > valor normal).
- Hepatite B conhecida, hepatite C ou infecção por HIV.
- Pacientes com histórico de trombose venosa profunda (TVP) no último ano antes da consulta inicial ou embolia pulmonar alguma vez; pacientes com suscetibilidade a embolia ou trombose venosa profunda.
- Índice de massa corporal (IMC) ≥40 kg/m2.
- Condições médicas cujos sintomas e efeitos podem alterar o catabolismo de proteínas e/ou a utilização de IgG (por exemplo, enteropatias perdedoras de proteína, síndrome nefrótica).
- Deficiência de IgA conhecida com anticorpos para IgA.
- História de hipersensibilidade, anafilaxia ou resposta sistêmica grave a imunoglobulina, produtos derivados de sangue ou plasma ou qualquer componente de Gamunex.
- Hiperviscosidade sanguínea conhecida ou outros estados de hipercoagulabilidade.
- Uso de produtos IgG dentro de seis meses antes da inscrição.
- Uso de outros produtos derivados de sangue ou plasma dentro de três meses antes da inscrição.
- Pacientes com história de abuso de drogas ou álcool nos últimos cinco anos antes da inscrição.
- Pacientes incapazes ou sem vontade de entender ou cumprir o protocolo do estudo
- Participar de outro estudo clínico intervencionista com tratamento experimental dentro de três meses antes da inscrição.
- Mulheres que estão amamentando, grávidas ou planejando engravidar, ou que não desejam usar um método eficaz de controle de natalidade (como implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, alguns dispositivos intrauterinos (DIUs), abstinência sexual ou parceiro vasectomizado) durante o uso estudar.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Comparador de Placebo: Cloreto de Sódio 0,9%
O estudo incluirá um total de 20 indivíduos.
Os indivíduos serão randomizados igualmente para tratamento ou placebo.
O placebo consistirá em cloreto de sódio a 0,9% por dia durante 2 dias.
Seguido por cloreto de sódio a 0,9% durante 1 dia a cada 3 semanas para um total de 6 tratamentos.
Os participantes randomizados para placebo receberão o mesmo volume que receberiam se fossem randomizados para IVIG (ou seja: como se recebessem IVIG a 2gm/kg) por meio de uma linha IV periférica.
|
O cloreto de sódio (também conhecido como solução salina) é uma solução de cloreto de sódio, ou sal, e água estéril.
Outros nomes:
|
|
Experimental: Imunoglobulina Intravenosa
O estudo incluirá um total de 20 indivíduos.
Os indivíduos serão randomizados igualmente para tratamento ou placebo.
O tratamento consistirá em IVIG administrado em uma dose inicial de 2 gramas/kg durante 2 dias, seguido de 1 grama/kg durante 1 dia a cada 3 semanas para um total de 6 tratamentos
|
Gamunex-C [injeção de imunoglobulina (humana) 10% caprilato/cromatografia purificada] é uma solução estéril de proteína de imunoglobulina humana.
Outros nomes:
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
A mudança na densidade das fibras nervosas entre as visitas 1 e 8.
Prazo: Visita 1 (tempo zero) e visita 8 (intervalo de tempo de visita 22-27 semanas após a visita 1), portanto, um total de 22-27 semanas para o estudo (o intervalo é fornecido para garantir que o acompanhamento final seja concluído apesar de quaisquer conflitos com viagens ou férias).
|
A diferença na densidade das fibras nervosas intraepidérmicas entre as visitas 1 e 8 será medida. A densidade das fibras nervosas intraepidérmicas é uma medida quantitativa do número de fibras nervosas por milímetro. O resultado é o número de fibras nervosas medidas na visita 8 menos o número de fibras nervosas medidas na visita 1. Um valor positivo indica que a densidade das fibras nervosas aumentou (um resultado melhor), um valor negativo indica que a densidade das fibras nervosas diminuiu (um pior resultado). |
Visita 1 (tempo zero) e visita 8 (intervalo de tempo de visita 22-27 semanas após a visita 1), portanto, um total de 22-27 semanas para o estudo (o intervalo é fornecido para garantir que o acompanhamento final seja concluído apesar de quaisquer conflitos com viagens ou férias).
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
A mudança na gravidade da dor neuropática entre as visitas 1 e 8.
Prazo: Visita 1 (tempo zero) e visita 8 (intervalo de tempo de visita 22-27 semanas após a visita 1), portanto, um total de 22-27 semanas para o estudo (o intervalo é fornecido para garantir que o acompanhamento final seja concluído apesar de quaisquer conflitos com viagens ou férias).
|
A escala visual analógica (EVA) de dor permite a quantificação da dor neuropática. A escala de dor VAS representa uma linha que varia de 0 (sem dor) a 10 (pior dor possível). A escala é ordinal variando de 0 a 10. A diferença na dor entre a visita 1 e a visita 8 (dor medida na visita 8 subtraída da pontuação na visita 1) é o intervalo. Valores positivos indicam aumento da dor (pior resultado), valores negativos indicam melhora da dor (melhor resultado). |
Visita 1 (tempo zero) e visita 8 (intervalo de tempo de visita 22-27 semanas após a visita 1), portanto, um total de 22-27 semanas para o estudo (o intervalo é fornecido para garantir que o acompanhamento final seja concluído apesar de quaisquer conflitos com viagens ou férias).
|
|
2) A diferença na mudança entre as pontuações quantificadas do exame de neuropatia precoce em Utah, entre os grupos de tratamento e placebo entre as visitas 1 e 8.
Prazo: Visita 1 (tempo zero) e visita 8 (intervalo de tempo de visita 22-27 semanas após a visita 1), portanto, um total de 22-27 semanas para o estudo (o intervalo é fornecido para garantir que o acompanhamento final seja concluído apesar de quaisquer conflitos com viagens ou férias).
|
A Escala de Neuropatia Precoce de Utah (UENS) foi desenvolvida especificamente para detectar e quantificar a neuropatia sensorial precoce de pequenas fibras e para reconhecer mudanças modestas na gravidade e distribuição sensorial. A escala UENS varia de 0 (sem neuropatia) a 42 (neuropatia grave de pequenas fibras). A medida do resultado é a pontuação UENS da Visita 8 menos a pontuação UENS na visita 1. A diferença nas duas pontuações indica a mudança na gravidade da neuropatia. Um valor positivo indica que a neuropatia piorou ao longo do estudo, um valor negativo indica que a neuropatia melhorou ao longo do estudo. |
Visita 1 (tempo zero) e visita 8 (intervalo de tempo de visita 22-27 semanas após a visita 1), portanto, um total de 22-27 semanas para o estudo (o intervalo é fornecido para garantir que o acompanhamento final seja concluído apesar de quaisquer conflitos com viagens ou férias).
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Christopher Gibbons, MD, Beth Israel Deaconess Medical Cednter
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Eftimov F, Winer JB, Vermeulen M, de Haan R, van Schaik IN. Intravenous immunoglobulin for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Dec 30;(12):CD001797. doi: 10.1002/14651858.CD001797.pub3.
- Gibbons CH. Small fiber neuropathies. Continuum (Minneap Minn). 2014 Oct;20(5 Peripheral Nervous System Disorders):1398-412. doi: 10.1212/01.CON.0000455874.68556.02.
- Cortez M, Singleton JR, Smith AG. Glucose intolerance, metabolic syndrome, and neuropathy. Handb Clin Neurol. 2014;126:109-22. doi: 10.1016/B978-0-444-53480-4.00009-6.
- Peltier A, Goutman SA, Callaghan BC. Painful diabetic neuropathy. BMJ. 2014 May 6;348:g1799. doi: 10.1136/bmj.g1799. Erratum In: BMJ. 2014;348:g3440.
- Kass-Iliyya L, Javed S, Gosal D, Kobylecki C, Marshall A, Petropoulos IN, Ponirakis G, Tavakoli M, Ferdousi M, Chaudhuri KR, Jeziorska M, Malik RA, Silverdale MA. Small fiber neuropathy in Parkinson's disease: A clinical, pathological and corneal confocal microscopy study. Parkinsonism Relat Disord. 2015 Dec;21(12):1454-60. doi: 10.1016/j.parkreldis.2015.10.019. Epub 2015 Nov 3.
- Lefaucheur JP, Wahab A, Plante-Bordeneuve V, Sene D, Menard-Lefaucheur I, Rouie D, Tebbal D, Salhi H, Creange A, Zouari H, Ng Wing Tin S. Diagnosis of small fiber neuropathy: A comparative study of five neurophysiological tests. Neurophysiol Clin. 2015 Dec;45(6):445-55. doi: 10.1016/j.neucli.2015.09.012. Epub 2015 Nov 17.
- Kafaie J, Al Balushi A, Kim M, Pestronk A. Clinical and Laboratory Profiles of Idiopathic Small Fiber Neuropathy in Children: Case Series. J Clin Neuromuscul Dis. 2017 Sep;19(1):31-37. doi: 10.1097/CND.0000000000000178.
- Pestronk A, Schmidt RE, Choksi RM, Sommerville RB, Al-Lozi MT. Clinical and laboratory features of neuropathies with serum IgM binding to TS-HDS. Muscle Nerve. 2012 Jun;45(6):866-72. doi: 10.1002/mus.23256.
- Antoine JC, Boutahar N, Lassabliere F, Reynaud E, Ferraud K, Rogemond V, Paul S, Honnorat J, Camdessanche JP. Antifibroblast growth factor receptor 3 antibodies identify a subgroup of patients with sensory neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015 Dec;86(12):1347-55. doi: 10.1136/jnnp-2014-309730. Epub 2015 Jan 27.
- Hahn AF, Bolton CF, Zochodne D, Feasby TE. Intravenous immunoglobulin treatment in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. A double-blind, placebo-controlled, cross-over study. Brain. 1996 Aug;119 ( Pt 4):1067-77. doi: 10.1093/brain/119.4.1067.
- Mendell JR, Barohn RJ, Freimer ML, Kissel JT, King W, Nagaraja HN, Rice R, Campbell WW, Donofrio PD, Jackson CE, Lewis RA, Shy M, Simpson DM, Parry GJ, Rivner MH, Thornton CA, Bromberg MB, Tandan R, Harati Y, Giuliani MJ; Working Group on Peripheral Neuropathy. Randomized controlled trial of IVIg in untreated chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Neurology. 2001 Feb 27;56(4):445-9. doi: 10.1212/wnl.56.4.445.
- Cocito D, Ciaramitaro P, Isoardo G, Barbero P, Migliaretti G, Pipieri A, Proto G, Quadri R, Bergamasco B, Durelli L. Intravenous immunoglobulin as first treatment in diabetics with concomitant distal symmetric axonal polyneuropathy and CIDP. J Neurol. 2002 Jun;249(6):719-22. doi: 10.1007/s00415-002-0698-0.
- Singleton JR, Bixby B, Russell JW, Feldman EL, Peltier A, Goldstein J, Howard J, Smith AG. The Utah Early Neuropathy Scale: a sensitive clinical scale for early sensory predominant neuropathy. J Peripher Nerv Syst. 2008 Sep;13(3):218-27. doi: 10.1111/j.1529-8027.2008.00180.x.
- Lauria G, Hsieh ST, Johansson O, Kennedy WR, Leger JM, Mellgren SI, Nolano M, Merkies IS, Polydefkis M, Smith AG, Sommer C, Valls-Sole J; European Federation of Neurological Societies; Peripheral Nerve Society. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on the use of skin biopsy in the diagnosis of small fiber neuropathy. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society. Eur J Neurol. 2010 Jul;17(7):903-12, e44-9. doi: 10.1111/j.1468-1331.2010.03023.x.
- Nolano M, Biasiotta A, Lombardi R, Provitera V, Stancanelli A, Caporaso G, Santoro L, Merkies IS, Truini A, Porretta-Serapiglia C, Cazzato D, Dacci P, Vitale DF, Lauria G. Epidermal innervation morphometry by immunofluorescence and bright-field microscopy. J Peripher Nerv Syst. 2015 Dec;20(4):387-91. doi: 10.1111/jns.12146.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 2017P000592
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .
Ensaios clínicos em Cloreto de Sódio 0,9%
-
Novartis PharmaceuticalsConcluídoColesterol Elevado | Hipercolesterolemia familiar homozigótica | Hipercolesterolemia Familiar Heterozigótica | ASCVDEstados Unidos, Canadá, Tcheca, Dinamarca, Alemanha, Hungria, Holanda, Polônia, África do Sul, Espanha, Suécia, Ucrânia, Reino Unido
-
Greater Houston Retina ResearchRetiradoRetinopatia Diabética ProliferativaEstados Unidos
-
The University of Texas Health Science Center at...National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS)ConcluídoHipertensãoEstados Unidos
-
Amckaus PTY LTD.Recrutamento
-
Novartis PharmaceuticalsAtivo, não recrutandoHipercolesterolemiaAlemanha, Estônia, Espanha, França, Bulgária, Letônia, Polônia, Tcheca
-
The Medicines CompanyConcluídoFator de Risco Cardiovascular | Colesterol Elevado | ASCVDAlemanha, Tcheca, Hungria, Polônia, África do Sul, Ucrânia, Reino Unido
-
The Medicines CompanyConcluídoColesterol Elevado | ASCVDEstados Unidos
-
Zhongshan Ophthalmic Center, Sun Yat-sen UniversityRecrutamentoOlho seco | Disfunção da Glândula MeibomianaChina
-
Peking University Third HospitalRecrutamentoSíndromes do Olho Seco | Síndrome da visão de computador | AstenopiaChina
-
Lung Biotechnology PBCRescindidoHipertensão arterial pulmonarEstados Unidos, Israel