Un ensayo multicéntrico de fase II de Durvalumab versus quimioterapia de elección del médico en adenocarcinomas de células claras de ovario recurrentes

Criterios de inclusión de pacientes

Los pacientes serán elegibles para su inclusión en este estudio si se aplican todos los siguientes criterios:

1. Entrega de un consentimiento informado firmado, escrito y fechado antes de cualquier procedimiento específico del estudio
2. Mujer de 18 años (21 años en Singapur) o mayor
3. Tener un diagnóstico documentado histológicamente de carcinoma de células claras de ovario como lo demuestra la negatividad de WT1. Para tumores con una histología mixta, al menos el 70% del tumor debe consistir en carcinoma de células claras.
4. Suministro de un bloque de tejido tumoral archivado (o al menos 10 portaobjetos recién cortados sin teñir) cuando dichas muestras existan en cantidad suficiente para permitir el análisis
5. Los pacientes deben haber tenido una línea previa de quimioterapia basada en platino en el curso de su paradigma de tratamiento
6. Se permitirá un máximo de 4 líneas previas de regímenes de tratamiento sistémico y pueden incluir quimioterapia y productos biológicos (no se permitirá el tratamiento previo con inhibidores del punto de control inmunitario).
7. Cumplir con los criterios RECIST (versión 1.1) dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento al tener una enfermedad medible definida como una o más lesiones que se pueden medir con precisión al inicio como ≥ 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto de ≥ 15 mm con CT o MRI y que es adecuado para mediciones repetidas). Los pacientes deben tener evidencia radiográfica de progresión de la enfermedad después de la línea de tratamiento más reciente. Las áreas de radiación previa pueden no servir como enfermedad medible a menos que haya evidencia de progresión posterior a la radiación.
8. Al momento del registro, si el paciente ha tenido tratamiento previo, debe haber pasado al menos 4 semanas desde una cirugía mayor o radioterapia; cuatro semanas de cualquier otra terapia anticancerígena anterior, incluidos los productos biológicos. Los pacientes deben haberse recuperado de sus eventos relacionados con el tratamiento a ≤1 con la excepción de alopecia y neuropatía (≤ 2 suficiente).

9. Tener resultados de detección de laboratorio clínicamente aceptables dentro de ciertos límites especificados a continuación:

   • AST y ALT ≤ 2,5 veces el límite superior normal (ULN), con la excepción de:

     i. Pacientes con metástasis hepática documentada: AST y/o ALT ≤ 5 X LSN

   • Bilirrubina total ≤ LSN; se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 X ULN
   • Creatinina ≤ 1,5 x UL
   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500 células/mm
   • Plaquetas ≥ 100.000/mm3
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
10. Tener un estado funcional ECOG de ≤ 2.
11. Las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben aceptar usar al menos un método anticonceptivo altamente efectivo antes de ingresar al estudio, durante la participación en el estudio y durante al menos 90 días después de la última administración de durvalumab.
12. Se requerirá una prueba de embarazo en suero dentro de las 72 horas previas al inicio de la terapia para las mujeres en edad fértil.
13. Tener la capacidad de comprender los requisitos del estudio, proporcionar un consentimiento informado por escrito, cumplir con las restricciones del estudio y aceptar regresar para las evaluaciones requeridas.
14. Esperanza de vida superior a 12 semanas

Criterios de exclusión de pacientes

Los pacientes no serán elegibles para su inclusión en este estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

1. Mujeres que están embarazadas o amamantando
2. Exposición previa a un inhibidor del punto de control inmunitario (anticuerpo anti-PD-1 o anti-PDL-1)
3. Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) anterior de Grado ≥3 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior, o cualquier irAE > Grado 1 no resuelto
4. Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años. NOTA: No se excluyen los pacientes con vitiligo, enfermedad de Grave o psoriasis que no requieren tratamiento sistémico (en los últimos 2 años).
5. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa)
6. Tienen infecciones o hemorragias activas, agudas o crónicas clínicamente significativas, incluidas, entre otras, diátesis hemorrágica activa, pacientes que se sabe que tienen evidencia de hepatitis B aguda o crónica, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH),
7. Historia de inmunodeficiencia primaria
8. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
9. Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
10. Tiene hipertensión no controlada (presión arterial sistólica superior a 150 mmHg o presión arterial diastólica superior a 100 mmHg);
11. Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (clase II o mayor), infarto de miocardio en los 3 meses anteriores o angina inestable

12. Fibrilación auricular crónica o intervalo QTc corregido para una frecuencia cardíaca superior a 470 mseg. calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la Corrección de Frediricia.

    • Por la fórmula de Fridericia: QTc = QT/(RR^0.33) Donde - Intervalo RR = 60 / HR ; FC = Frecuencia cardíaca en latidos por minuto.

13. Tiene una enfermedad médica o psiquiátrica grave no controlada adicional.
14. Cirugía mayor reciente dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio (excluyendo la colocación de un acceso vascular) que impediría la administración del producto en investigación
15. Requiere dosis terapéuticas de anticoagulación con warfarina o derivados de la warfarina. Sin embargo, se permite el tratamiento con heparina de bajo peso molecular (HBPM).
16. Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal a menos que sean asintomáticas, tratadas y estables sin esteroides y anticonvulsivos durante al menos 1 mes antes de ingresar al estudio.
17. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea

18. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria a menos que se trate con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años excepto:

    • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
    • Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad, por ejemplo, cáncer de cuello uterino in situ
19. Ausencia de muestra tumoral (de archivo y/o reciente).

20. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores sistémicos dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF])

    • Se permiten pacientes en tratamiento con corticoides sistémicos a dosis fisiológicas, que no excedan los 10 mg/día de prednisona, o un corticoide equivalente.
    • Se permite el uso de corticoides y mineralocorticoides inhalados (p. ej., fludrocortisona).
21. Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de durvalumab
22. Pacientes embarazadas, en periodo de lactancia o en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz
23. Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.