Badanie fazy II kabozantynibu u pacjentów z RET-dodatnim NSCLC (CRETA)

Kryteria przyjęcia:

1. Miejscowo zaawansowany, nawracający lub przerzutowy niedrobnokomórkowy rak płuca - stopień zaawansowania IIIB/IV według klasyfikacji 7th International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC)
2. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania świadomej zgody przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur badawczych.
3. Patologicznie (histologicznie lub cytologicznie) potwierdzone rozpoznanie niedrobnokomórkowego raka płuca.
4. Rearanżacja genu RET za pomocą lokalnej analizy laboratoryjnej za pomocą zatwierdzonej metody standardowej (FISH lub panel sekwencjonowania nowej generacji). W celu potwierdzenia w laboratorium centralnym musi być dostępna archiwalna próbka guza.
5. Mężczyzna lub kobieta i = 18 lat
6. Oczekiwana długość życia = 12 tygodni
7. Postęp po lub w trakcie co najmniej jednego standardowego leczenia przeciwnowotworowego
8. Mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych, wersja 1.1 (RECIST 1.1); należy udokumentować wyraźne radiologiczne dowody progresji choroby po leczeniu pierwszego rzutu; brak wcześniejszej radioterapii w jedynym miejscu mierzalnej lub możliwej do oceny choroby, chyba że miejsce to miało późniejsze dowody progresji
9. Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1

10. Pacjenci muszą mieć odpowiednią funkcję narządów, w tym:

    • Bezwzględna liczba neutrofili > 1,5 x 10^9/L
    • Liczba płytek krwi > 100 x 10^9/l
    • Hemoglobina > 90 g/l
    • AlAT < 2,5-krotność górnej granicy normy (GGN)
    • AspAT < 2,5 razy GGN
    • Bilirubina całkowita
    • Kreatynina 50 ml/min (mierzona lub obliczana za pomocą równania Cockcrofta i Gaulta, potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny > 1,5 razy GGN)
    • Lipaza < 2,0-krotność górnej granicy normy (GGN)
11. Stabilny stan zdrowia, w tym brak ostrych zaostrzeń chorób przewlekłych, poważnych infekcji lub poważnych zabiegów chirurgicznych w ciągu 4 tygodni przed rejestracją, oraz odnotowany w innych kryteriach włączenia/wyłączenia
12. Wyzdrowienie (tj. = toksyczność stopnia 1) po efektach wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia
13. Brak radiologicznych lub klinicznych dowodów ostrego lub przewlekłego zapalenia trzustki
14. Dla kobiet: muszą być po menopauzie (zdefiniowane jako brak miesiączki = 12 kolejnych miesięcy) przed wizytą przesiewową lub być sterylne chirurgicznie. Jeżeli są w wieku rozrodczym, należy udokumentować ujemny wynik testu ciążowego z surowicy uzyskanego w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; ponadto pacjentki muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody (ICF) przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
15. Dla samców: nawet po sterylizacji chirurgicznej (tj. stan po wazektomii) zgadzają się stosować skuteczną antykoncepcję mechaniczną przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
16. Zdolność do przestrzegania wymagań protokołu.

Kryteria wyłączenia:

1. Radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni, jakakolwiek inna zewnętrzna radioterapia w ciągu 4 tygodni przed randomizacją. Ogólnoustrojowe leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed randomizacją. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się.
2. Wcześniejsze leczenie kabozantynibem.
3. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
4. Pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi związanymi z dużym ryzykiem perforacji powstania przetoki.
5. Osoby z czynnym wrzodem trawiennym lub z klinicznie znaczącym krwawieniem z przewodu pokarmowego w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku.
6. Pacjenci wymagający leczenia przeciwzakrzepowego pełną dawką w dowolnym momencie przed włączeniem do badania.
7. Obecne stosowanie aspiryny, klopidogrelu, tiklopidyny.
8. Pacjenci z guzami naciekającymi duże naczynia płucne i/lub z kawitującymi zmianami w płucach.
9. Poważna operacja w ciągu ostatnich czterech tygodni. Całkowite wygojenie rany po dużej operacji musiało nastąpić 1 miesiąc przed randomizacją, a po drobnej operacji co najmniej 10 dni przed randomizacją. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.
10. Osoby z klinicznymi lub radiologicznymi objawami krwotoku płucnego w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

11. Objawowe zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym lub oponach leptomowych, wcześniej nieleczone radioterapią.

    Nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych są dopuszczalne, jeśli nie występują objawy. Pacjenci z objawowymi zmianami OUN lub opon mózgowo-rdzeniowych będą mogli wziąć udział w tym badaniu, jeśli wcześniej byli leczeni radioterapią i przyjmowali stabilną dawkę kortykosteroidów i/lub leków przeciwdrgawkowych przez > 10 dni lub nie wymagali takiego leczenia.

    Radioterapię należy ukończyć co najmniej 4 tygodnie przed rejestracją, a pacjenci muszą wyzdrowieć z AE związanych z radioterapią do < stopnia 1 (z wyjątkiem łysienia).

12. Historia wrodzonych wad funkcji płytek krwi.
13. Pacjent nie może połykać tabletek
14. Skorygowany odstęp QT większy niż 500 ms (wzór Fridericia)

15. Klinicznie istotne, niekontrolowane choroby serca:

    • Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
    • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
    • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca
    • Niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane przez skurczowe ciśnienie krwi, z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed badaniem przesiewowym
    • komorowe zaburzenia rytmu, nadkomorowe i węzłowe zaburzenia rytmu niekontrolowane lekami
    • Wrodzona historia zespołu QT.
16. Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub wcześniej zdiagnozowano inny nowotwór złośliwy i występują jakiekolwiek objawy choroby resztkowej. Pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu mogą zostać włączeni do badania, jeśli przeszli całkowitą resekcję i nie ma dowodów na aktywną chorobę.
17. Dowolny rodzaj ogólnoustrojowego środka przeciwnowotworowego w ciągu 3 tygodni od pierwszej dawki badanego leku lub w ciągu 5 okresów półtrwania środka, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy (pacjenci przyjmujący agonistów LHRH lub GnRH mogą nadal przyjmować te środki)
18. Wszelkie poważne i/lub niestabilne istniejące wcześniej schorzenia medyczne, psychiatryczne lub inne, które mogłyby wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, udzielenie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.
19. Rzadkie dziedziczne problemy