Исследование II фазы кабозантиниба у пациентов с RET-позитивным НМРЛ (CRETA)

Критерии включения:

1. Местно-распространенный, рецидивирующий или метастатический немелкоклеточный рак легкого - стадия IIIB/IV по классификации 7-й Международной ассоциации по изучению рака легких (IASLC)
2. Способность понять и готовность подписать информированное согласие до начала любых процедур исследования.
3. Патологически (гистологически или цитологически) подтвержденный диагноз немелкоклеточного рака легкого.
4. Реаранжировка гена RET с помощью анализа в местной лаборатории с использованием утвержденного стандартного метода (FISH или панель секвенирования следующего поколения). Архивный образец опухоли должен быть доступен для подтверждения в центральной лаборатории.
5. Мужчина или женщина и = 18 лет
6. Ожидаемая продолжительность жизни = 12 недель
7. Прогрессировали после или во время как минимум одного стандартного противоракового лечения.
8. Иметь измеримое заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях, версия 1.1 (RECIST 1.1); должны быть задокументированы четкие рентгенологические признаки прогрессирования заболевания после терапии первой линии; отсутствие предыдущей лучевой терапии на единственном участке измеримого или оцениваемого заболевания, если только на этом участке не было последующих признаков прогрессирования
9. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности (PS) от 0 до 1

10. Субъекты должны иметь адекватную функцию органов, включая следующее:

    • Абсолютное количество нейтрофилов > 1,5 x 10^9/л
    • Количество тромбоцитов > 100 x 10^9/л
    • Гемоглобин > 90 г/л
    • АЛТ < 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
    • АСТ < 2,5 раза выше ВГН
    • Общий билирубин
    • Креатинин 50 мл/мин (измерено или рассчитано по уравнению Кокрофта и Голта, подтверждение клиренса креатинина требуется только в том случае, если креатинин превышает ВГН более чем в 1,5 раза)
    • Липаза < 2,0 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
11. Стабильное состояние здоровья, в том числе отсутствие обострений хронических заболеваний, серьезных инфекций или серьезных хирургических вмешательств в течение 4 недель до регистрации, а также другие критерии включения/исключения.
12. Выздоровел (т. е. = токсичность 1 степени) от последствий предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции.
13. Нет рентгенологических или клинических признаков острого или хронического панкреатита.
14. Для женщин: должны быть в постменопаузе (определяется как аменорея = 12 месяцев подряд) до визита для скрининга или хирургически стерильны. Если они обладают детородным потенциалом, необходимо задокументировать отрицательный сывороточный тест на беременность, полученный в течение 3 дней до начала исследуемого лечения; кроме того, пациенты должны дать согласие на одновременное использование 2 эффективных методов контрацепции с момента подписания формы информированного согласия (ICF) и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
15. Для мужчин: даже при хирургической стерилизации (т.е. состояние после вазэктомии) соглашаются применять эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
16. Способность соблюдать требования протокола.

Критерий исключения:

1. Лучевая терапия метастазов в кости в течение 2 недель, любая другая наружная лучевая терапия в течение 4 недель до рандомизации. Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до рандомизации. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии не подходят.
2. Предшествующее лечение кабозантинибом.
3. Желудочно-кишечные расстройства могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
4. Субъекты с желудочно-кишечными расстройствами связаны с высоким риском перфорации образования свищей.
5. Субъекты с активной пептической язвой или с клинически значимым желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
6. Пациенты, которым требуется полная доза антикоагулянтной терапии в любое время до включения в исследование.
7. Текущее использование аспирина, клопидогреля, тиклопидина.
8. Пациенты с опухолями, прорастающими в крупные легочные сосуды и/или с кавитационными поражениями легких.
9. Серьезная операция в течение последних четырех недель. Полное заживление ран после крупной операции должно произойти за 1 месяц до рандомизации, а после малой операции — не менее чем за 10 дней до рандомизации. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.
10. Субъекты с клиническими или рентгенологическими признаками легочного кровотечения в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.

11. Симптоматические поражения ЦНС или лептоменингеальные поражения, ранее не подвергавшиеся лучевой терапии.

    Нелеченные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) или лептоменингеальные метастазы допускаются при бессимптомном течении. Пациенты с симптоматическими поражениями ЦНС или лептоменингеальными поражениями будут допущены к участию в этом исследовании, если ранее получали лучевую терапию и стабильную дозу кортикостероидов и/или противосудорожных препаратов в течение > 10 дней или не нуждались в таком лечении.

    Лучевая терапия должна быть завершена как минимум за 4 недели до регистрации, и пациенты должны выздороветь от НЯ, связанных с лучевой терапией, до < степени 1 (за исключением алопеции).

12. Врожденный дефект функции тромбоцитов в анамнезе.
13. Пациент не может глотать таблетки
14. Скорректированный интервал QT больше 500 мс (формула Фридериции)

15. Клинически значимые, неконтролируемые заболевания сердца:

    • Нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до скрининга
    • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга
    • Документально подтвержденная застойная сердечная недостаточность в анамнезе
    • Неконтролируемая гипертензия, определяемая систолическим артериальным давлением, с применением антигипертензивных препаратов или без них. До скрининга разрешено назначение или корректировка антигипертензивных препаратов.
    • Желудочковые аритмии, наджелудочковые и узловые аритмии, не контролируемые медикаментозно
    • Врожденный анамнез синдрома QT.
16. Диагноз или лечение другого злокачественного новообразования в течение 3 лет до первой дозы исследуемого препарата или ранее диагностированное другое злокачественное новообразование и наличие каких-либо признаков остаточного заболевания. Пациенты с немеланомным раком кожи или карциномой in situ любого типа могут быть включены в исследование, если они подверглись полной резекции и отсутствуют признаки активного заболевания.
17. Любой тип системного противоопухолевого агента в течение 3 недель после первой дозы исследуемого препарата или в течение 5 периодов полувыведения агента, в зависимости от того, что короче (субъекты, получающие ЛГРГ или агонисты ГнРГ, могут продолжать принимать эти агенты)
18. Любые серьезные и / или нестабильные ранее существовавшие медицинские, психиатрические или другие состояния, которые могут помешать безопасности субъекта, предоставлению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
19. Редкие наследственные проблемы