Impacto de un antagonista del receptor de histamina H2 (H2RA) en la farmacocinética (PK) de telaglenastat en sujetos sanos

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer adulto sano, de 18 a 55 años de edad, inclusive, en el momento de la selección.
2. No ha usado productos que contengan nicotina (más de 5 cigarrillos/equivalente por semana) durante al menos 3 meses antes de la primera dosis y tiene pruebas de cotinina en orina negativas en la selección, Día 1 y Día 7.
3. Índice de masa corporal (IMC) entre 18,0 y 32,0 kg/m2, inclusive, en la selección.
4. Médicamente saludable sin antecedentes médicos clínicamente significativos, examen físico, perfiles de laboratorio, signos vitales o ECG, según lo considere el investigador principal (PI).

5. Para una mujer en edad fértil: sea sexualmente inactiva (abstinencia, es decir, no sea sexualmente activa con una pareja masculina) durante 14 días antes de la primera dosis y hasta 14 días después de la última dosis de cualquier fármaco del estudio o esté usando uno de los siguientes métodos anticonceptivos aceptables:

   1. Dispositivo intrauterino que no libera hormonas colocado durante al menos 3 meses antes de la primera dosis de cualquier fármaco del estudio con un método de barrera física (p. ej., condón, diafragma) desde el momento de la selección hasta la última dosis de cualquier fármaco del estudio. Se permite un anticonceptivo de progesterona (progestágeno) solo.
   2. Un método de barrera física (p. ej., preservativo, diafragma) durante al menos 14 días antes de la primera dosis de cualquier fármaco del estudio y hasta la última dosis de cualquier fármaco del estudio.
6. Además, se aconsejará a las mujeres en edad fértil que permanezcan sexualmente inactivas o que mantengan el mismo método anticonceptivo hasta la última dosis de cualquier fármaco del estudio.

7. Las mujeres en edad fértil, tal como se define a continuación, no requieren anticoncepción.

   Mujeres en edad fértil:

   1. debe haberse sometido a uno de los siguientes procedimientos de esterilización al menos 6 meses antes de la primera dosis de cualquier fármaco del estudio:

      1. esterilización histeroscópica;
      2. salpingectomía bilateral;
   1. Las mujeres con ligadura de trompas menos de un año antes del inicio del estudio deben aceptar usar un método anticonceptivo de barrera 3. esterilización transcervical no quirúrgica (p. ej., Essure®); 4. histerectomía; 5. ovariectomía bilateral O
   2. ser posmenopáusica con amenorrea durante al menos 1 año antes de la primera dosis de telaglenastat con niveles séricos de hormona estimulante del folículo (FSH) > 30 UI/mL.

8. Un sujeto masculino no vasectomizado debe aceptar usar una barrera física (p. ej., condón o diafragma) o abstenerse de tener relaciones sexuales con parejas femeninas durante el estudio hasta la última dosis de cualquier fármaco del estudio. (No se requieren restricciones para un hombre vasectomizado siempre que su vasectomía se haya realizado 4 meses o más antes del inicio del estudio. Un hombre que haya sido vasectomizado menos de 4 meses antes del inicio del estudio debe seguir las mismas restricciones que un hombre no vasectomizado).

   a) Las participantes femeninas con una pareja masculina vasectomizada, o los participantes masculinos con una pareja femenina sin capacidad de procrear no requieren anticoncepción.

9. Si es hombre, debe aceptar no donar esperma desde la dosificación hasta la última dosis de cualquier fármaco del estudio.
10. Niveles de alanina y aspartato aminotransferasa y bilirrubina ≤ el límite superior de lo normal o considerados clínicamente no significativos por el investigador.
11. Entiende los procedimientos del estudio en el formulario de consentimiento informado (ICF) y está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo.

Criterio de exclusión:

1. El sujeto está mental o legalmente incapacitado o tiene problemas emocionales significativos en el momento de la visita de selección o se espera que manifieste problemas emocionales significativos durante la realización del estudio.
2. Antecedentes o presencia de una afección o enfermedad médica o psiquiátrica clínicamente significativa según la opinión del PI.
3. Antecedentes de cualquier enfermedad que, a juicio del IP, pueda confundir los resultados del estudio o suponga un riesgo adicional para el sujeto por su participación en el estudio.
4. Antecedentes o presencia de alcoholismo o abuso de drogas en los últimos 2 años antes de la selección.
5. Antecedentes o presencia de hipersensibilidad o reacción idiosincrásica a los fármacos del estudio o ingrediente(s) inactivo(s).

6. Historia o presencia de:

   1. enfermedad hepática, insuficiencia pancreática o malabsorción intestinal;
   2. neuropatía o trastornos musculares;
   3. convulsiones;
   4. asma; se permite el asma infantil que se ha resuelto y no ha requerido tratamiento médico durante al menos 5 años antes del inicio del estudio;
   5. retención de líquidos;
   6. enfermedad cardiovascular, arritmias cardíacas, hipertensión, eventos trombóticos cardiovasculares, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular;
   7. enfermedad ulcerosa o sangrado gastrointestinal;
   8. necrosis papilar renal y otras lesiones renales;
   9. dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.
7. Sujetos femeninos que están embarazadas o en período de lactancia.
8. Resultados positivos de drogas o alcohol en la orina en la evaluación o el registro.
9. Cotinina en orina positiva en la selección o el registro.
10. Resultados positivos en la detección de VIH tipos 1 y 2, HBsAg o virus de la hepatitis C.
11. La presión arterial sentada (tomada después de 5 minutos en una posición sentada) es inferior a 90/40 mmHg o superior a 140/90 mmHg en la selección y no como parte del ECG.
12. La frecuencia cardíaca sentado (tomada después de 5 minutos en una posición sentada) es inferior a 40 lpm o superior a 100 lpm en la selección y no como parte del ECG.
13. El intervalo QTcF es > 460 ms (hombres) o > 480 ms (mujeres) o el PI lo considera clínicamente anormal en la selección.
14. Aclaramiento de creatinina estimado < 90 ml/min calculado por el método de Cockcroft y Gault en la selección.

15. No puede abstenerse o anticipa el uso de:

    1. Inhibidores de la bomba de protones (IBP), antagonistas del receptor de histamina H2 (H2RA), agentes amortiguadores (p. ej., Tums) o cualquier otro medicamento que pueda tener un efecto sobre la secreción de ácido gástrico desde 14 días antes de la primera dosis de cualquier fármaco del estudio y durante todo el estudiar.
    2. Cualquier medicamento sin receta, remedio a base de hierbas o suplemento vitamínico que comience 14 días antes de la primera dosis de cualquier fármaco del estudio y durante todo el estudio.
    3. Cualquier medicamento recetado (incluida la terapia de reemplazo hormonal y el litio) que comience 14 días antes de la primera dosis de cualquier fármaco del estudio y durante todo el estudio.
16. Donación de sangre o pérdida significativa de sangre dentro de los 56 días anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio.
17. Donación de plasma dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio.
18. Presencia de cualquier historial médico o condición que pueda limitar la absorción gástrica del fármaco (p. ej., cirugía gástrica previa, banda gástrica, procedimiento de Whipple)
19. Participación en otro ensayo clínico dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio. La ventana de 28 días se derivará de la fecha de la última extracción o dosificación de sangre, lo que sea posterior, en el estudio anterior al Día 1 del Período 1 del estudio actual.