Impacto de um Antagonista do Receptor H2 da Histamina (H2RA) na Farmacocinética (PK) do Telaglenastat em Indivíduos Saudáveis

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher adulto saudável, de 18 a 55 anos de idade, inclusive, na triagem.
2. Não usou produtos contendo nicotina (mais de 5 cigarros/equivalente por semana) por pelo menos 3 meses antes da primeira dose e apresentou testes de cotinina na urina negativos na triagem, Dia 1 e Dia 7.
3. Índice de massa corporal (IMC) entre 18,0 e 32,0 kg/m2, inclusive, na triagem.
4. Clinicamente saudável, sem histórico médico clinicamente significativo, exame físico, perfis laboratoriais, sinais vitais ou ECGs, conforme considerado pelo Investigador Principal (PI).

5. Para uma mulher com potencial para engravidar: seja sexualmente inativa (abstinente - ou seja, não sexualmente ativa com um parceiro masculino) por 14 dias antes da primeira dose e por 14 dias após a última dose de qualquer medicamento do estudo ou esteja usando um dos seguintes métodos de controle de natalidade aceitáveis:

   1. Dispositivo intrauterino não liberador de hormônio no local por pelo menos 3 meses antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo com um método de barreira física (por exemplo, preservativo, diafragma) desde o momento da triagem até a última dose de qualquer medicamento do estudo. Um contraceptivo somente de progesterona (progestina) é permitido.
   2. Um método de barreira física (por exemplo, preservativo, diafragma) por pelo menos 14 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo e até a última dose de qualquer medicamento do estudo.
6. Além disso, mulheres com potencial para engravidar serão aconselhadas a permanecer sexualmente inativas ou a manter o mesmo método anticoncepcional até a última dose de qualquer medicamento do estudo.

7. Mulheres sem potencial para engravidar, conforme definido abaixo, não precisam de contracepção.

   Mulheres sem potencial para engravidar:

   1. deve ter passado por um dos seguintes procedimentos de esterilização pelo menos 6 meses antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo:

      1. esterilização histeroscópica;
      2. salpingectomia bilateral;
   1. As mulheres com laqueadura tubária menos de um ano antes do início do estudo devem concordar em usar um método anticoncepcional de barreira 3. esterilização transcervical não cirúrgica (por exemplo, Essure®); 4. histerectomia; 5. ooforectomia bilateral OU
   2. estar na pós-menopausa com amenorréia por pelo menos 1 ano antes da primeira dose de telaglenastat com níveis séricos de hormônio folículo-estimulante (FSH) > 30 UI/mL.

8. Um indivíduo do sexo masculino não vasectomizado deve concordar em usar uma barreira física (por exemplo, preservativo ou diafragma) ou abster-se de relações sexuais com parceiras durante o estudo até a última dose de qualquer medicamento do estudo. (Não são necessárias restrições para um homem vasectomizado, desde que sua vasectomia tenha sido realizada 4 meses ou mais antes do início do estudo. Um homem que foi vasectomizado menos de 4 meses antes do início do estudo deve seguir as mesmas restrições de um homem não vasectomizado).

   a) Participantes do sexo feminino com parceiro vasectomizado ou participantes do sexo masculino com parceira sem potencial para engravidar não precisam de contracepção.

9. Se for do sexo masculino, deve concordar em não doar esperma desde a dosagem até a última dose de qualquer medicamento do estudo.
10. Alanina e aspartato aminotransferase e níveis de bilirrubina ≤ o limite superior do normal ou considerados não clinicamente significativos pelo investigador.
11. Compreende os procedimentos do estudo no formulário de consentimento informado (TCLE) e deseja e é capaz de cumprir o protocolo.

Critério de exclusão:

1. O sujeito está mentalmente ou legalmente incapacitado ou tem problemas emocionais significativos no momento da visita de triagem ou espera-se que manifeste problemas emocionais significativos durante a condução do estudo.
2. Histórico ou presença de condição ou doença médica ou psiquiátrica clinicamente significativa na opinião do PI.
3. Histórico de qualquer doença que, na opinião do PI, possa confundir os resultados do estudo ou representar um risco adicional ao sujeito por sua participação no estudo.
4. História ou presença de alcoolismo ou abuso de drogas nos últimos 2 anos antes da triagem.
5. Histórico ou presença de hipersensibilidade ou reação idiossincrática aos medicamentos do estudo ou ingrediente(s) inativo(s).

6. História ou presença de:

   1. doença hepática, insuficiência pancreática ou má absorção intestinal;
   2. neuropatia ou distúrbios musculares;
   3. convulsões;
   4. asma; a asma infantil que foi resolvida e não necessitou de tratamento médico por pelo menos 5 anos antes do início do estudo é permitida;
   5. retenção de fluidos;
   6. doença cardiovascular, arritmias cardíacas, hipertensão, eventos trombóticos cardiovasculares, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral;
   7. doença ulcerosa ou hemorragia gastrointestinal;
   8. necrose papilar renal e outras lesões renais;
   9. dermatite esfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica.
7. Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando.
8. Resultados positivos de drogas ou álcool na urina na triagem ou check-in.
9. Cotinina urinária positiva na triagem ou check-in.
10. Resultados positivos na triagem para HIV tipos 1 e 2, HBsAg ou vírus da hepatite C.
11. A pressão arterial sentada (medida após 5 minutos na posição sentada) é inferior a 90/40 mmHg ou superior a 140/90 mmHg na triagem e não como parte do ECG.
12. A frequência cardíaca sentada (medida após 5 minutos na posição sentada) é inferior a 40 bpm ou superior a 100 bpm na triagem e não como parte do ECG.
13. O intervalo QTcF é > 460 ms (homens) ou > 480 ms (mulheres) ou considerado clinicamente anormal pelo PI na triagem.
14. Depuração de creatinina estimada < 90 mL/min calculada pelo método de Cockcroft e Gault na triagem.

15. Incapaz de abster-se ou antecipar o uso de:

    1. Inibidores da bomba de prótons (IBPs), antagonistas do receptor de histamina H2 (H2RAs), agentes tamponantes (por exemplo, Tums) ou qualquer outro medicamento que possa ter efeito sobre a secreção de ácido gástrico começando 14 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo e durante todo o estudar.
    2. Quaisquer medicamentos não prescritos, remédios fitoterápicos ou suplementos vitamínicos começando 14 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo e durante o estudo.
    3. Quaisquer medicamentos prescritos (incluindo terapia de reposição hormonal e lítio) começando 14 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo e durante o estudo.
16. Doação de sangue ou perda significativa de sangue dentro de 56 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo.
17. Doação de plasma dentro de 14 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo.
18. Presença de qualquer história médica ou condição que possa limitar a absorção gástrica de medicamentos (por exemplo, cirurgia gástrica prévia, banda gástrica, procedimento de Whipple)
19. Participação em outro ensaio clínico dentro de 28 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo. A janela de 28 dias será derivada da data da última coleta de sangue ou dosagem, o que for posterior, no estudo anterior ao Dia 1 do Período 1 do estudo atual.