Ensayo de fase II de talazoparib en cáncer de mama HER2 negativo de tipo salvaje BRCA1/2 y otros tumores sólidos

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

• Ninguna mutación nociva de la línea germinal BRCA1 o BRCA2 según la secuenciación completa y las pruebas de reordenamiento integrales en un laboratorio de referencia externo; los pacientes con variantes de significado desconocido serán elegibles
• Enfermedad medible según Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1
• Debe haber progresado en al menos 1 régimen de quimioterapia anterior para el tratamiento del cáncer de mama avanzado; no hay límite superior en el número de terapias previas
• Si se ha administrado previamente un agente de platino (p. ej., carboplatino o cisplatino), sin evidencia de progresión o dentro de las 8 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento con platino
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2
• Aspartato aminotransferasa sérica (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x límite superior normal (ULN); si las anomalías de la función hepática se deben a metástasis hepáticas, entonces AST y ALT ≤ 5 x LSN
• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN para el síndrome de Gilbert)
• Depuración de creatinina calculada ≥ 30 ml/min o creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl con la última transfusión al menos 14 días antes del día 1 del fármaco del estudio
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm^3
• Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm^3
• Capaz de tomar medicamentos orales.
• Dispuesto y capaz de proporcionar un consentimiento informado por escrito y firmado después de que se haya explicado la naturaleza del estudio y antes de cualquier procedimiento relacionado con la investigación.
• Las pacientes sexualmente activas en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo aceptable, como un dispositivo intrauterino o un método anticonceptivo de doble barrera, durante el tratamiento y durante los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y estar dispuestas a realizarse pruebas de embarazo en suero adicionales durante el estudio; Las mujeres que no se consideran en edad fértil incluyen aquellas que han estado en la menopausia al menos 2 años, o que se han sometido a una ligadura de trompas al menos 1 año antes de la selección, o que se han sometido a una histerectomía total
• Dispuesto y capaz de cumplir con todos los procedimientos del estudio.

• COHORTE A CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD ESPECÍFICOS:

  • Cáncer de mama triple negativo metastásico o recurrente confirmado histológicamente (definido como receptor de estrógeno ≤ 5 %, receptor de progesterona ≤ 5 %, HER2 negativo mediante inmunohistoquímica [IHC] o hibridación fluorescente in situ [FISH])
  • Una puntuación de deficiencia de recombinación homóloga (HRD) ≥ 42 en el ensayo HRD evaluado en una muestra de biopsia tumoral; en el caso de que no sea posible obtener una biopsia adecuada del tumor metastásico, evaluaremos la puntuación HRD del tumor primario de mama

• CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD ESPECÍFICOS DE LA COHORTE B:

  • Cáncer de mama metastásico o recurrente HER2 negativo (a través de IHC o FISH) confirmado histológicamente u otro tumor sólido metastásico confirmado histológicamente
  • Mutación somática o germinal deletérea implicada en la vía de recombinación homóloga (HR), excluyendo BRCA1 o BRCA2, en base a pruebas de genes multiplex de línea germinal o secuenciación directa de ADN tumoral de próxima generación. Los genes de interés incluyen: PTEN, PALB2, CHEK2, ATM, NBN, BARD1, BRIP1, RAD50, Rad51c, Rad51d, MRE11, ATR, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCL, además de otros genes relacionados con HR en criterio de los investigadores principales.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Cualquier paciente con una mutación deletérea en BRCA1 o BRCA2
• Cáncer de mama con receptor hormonal positivo y/o HER2 positivo (cohorte A solamente)
• Cáncer de mama HER2 positivo (cohorte B solamente)
• Tratamiento previo con un inhibidor de PARP
• Solo enfermedad no medible
• Pacientes embarazadas o lactantes
• Cualquier terapia contra el cáncer en los últimos 21 días del primer día de tratamiento

• Metástasis cerebrales o del sistema nervioso central (SNC)

  • Excepción: metástasis cerebrales adecuadamente tratadas documentadas mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) basales que no han progresado desde exploraciones anteriores y que no requieren corticosteroides (excepto prednisona ≤ 5 mg/día o equivalente) para el tratamiento de los síntomas del SNC . Una tomografía computarizada o resonancia magnética repetida después de la identificación de metástasis en el SNC (obtenidas al menos 2 semanas después de la terapia definitiva) debe documentar metástasis cerebrales tratadas adecuadamente.
  • No se permiten sujetos con carcinomatosis leptomeníngea.
• Otras neoplasias malignas que estén activas o para las cuales la paciente haya recibido tratamiento en los últimos cinco años, excepto el cáncer de piel no melanoma y el carcinoma in situ del cuello uterino
• Radioterapia en los últimos 14 días
• Conocido por ser positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana
• Virus de la hepatitis C activo conocido
• Virus de la hepatitis B activo conocido
• Uso de cualquier producto en investigación o dispositivo médico en investigación dentro de los 28 días anteriores al día 1 del fármaco del estudio
• Cirugía mayor que requiere una hospitalización prolongada o recuperación dentro de los 21 días anteriores al día 1 del fármaco del estudio

• Enfermedad o condición concurrente que podría interferir con la participación en el estudio o la seguridad, como cualquiera de las siguientes:

  • Infección activa, clínicamente significativa, ya sea de grado > 2 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) versión 4.0 o que requiere el uso de agentes antimicrobianos parenterales dentro de los 7 días antes del día 1 del fármaco del estudio
  • Diátesis hemorrágica clínicamente significativa o coagulopatía, incluidos los trastornos conocidos de la función plaquetaria
  • Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de BMN 673