Räätälöity immunoterapiamenetelmä nivolumabilla potilailla, joilla on metastaattinen tai pitkälle edennyt munuaissyöpä (TITAN-RCC)

Sisällyttämiskriteerit:

• Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus

  • Tutkittavien on oltava allekirjoittaneet ja päivätty IRB/IEC:n hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumuslomake säädösten ja instituutioiden ohjeiden mukaisesti. Tämä on hankittava ennen sellaisten protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, jotka eivät ole osa normaalia hoitoa.
  • Koehenkilöiden tulee olla halukkaita ja kyettävä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitoaikataulua, laboratoriotestejä ja muita tutkimuksen vaatimuksia.

• Kohdeväestö

  • Histologinen vahvistus RCC:stä kirkkaalla solukomponentilla.
  • Edistynyt (ei sovi parantavaan leikkaukseen tai sädehoitoon) tai metastaattinen (AJCC Stage IV) RCC

  • Yksi (antiangiogeeninen tai temsirolimuusi) [sopii 2. linjan tasolle] tai ei aikaisempaa systeemistä RCC-hoitoa [jotta voidaan myöntää 1. linjan tasolle] seuraavalla poikkeuksella:

    • Yksi aikaisempi adjuvantti- tai neoadjuvanttihoito täysin resekoitavalle RCC:lle, jos tällainen hoito ei sisältänyt ainetta, joka kohdistuu VEGF- tai VEGF-reseptoreihin sekä vastaavasti CTLA-4- tai PD-1/PD-L1-immuunitarkistuspisteen estäjiin, ja jos uusiutuminen tapahtui klo. vähintään 6 kuukautta viimeisen adjuvantti- tai neoadjuvanttihoidon annoksen jälkeen.
  • KPS vähintään 70 %
  • Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaan
  • Kasvainkudos (FFPE-arkisto tai äskettäin hankittu) on vastaanotettava keskustoimittajan toimesta (lohko tai värjäämättömät objektilasit). (Huomaa: Fine Needle Aspiration [FNA]- ja luumetastaasinäytteitä ei hyväksytä lähetettäväksi).
  • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joiden riskiluokat ovat keskitason ja huonot.

• Jotta riski olisi keskitasoa tai huono, vähintään yhden seuraavista ennustetekijöistä on oltava IMDC:n (International Metastatic RCC Database Consortium) kriteerien mukaisesti:

  • KPS on 70 %
  • Alle 1 vuosi RCC:n alkuperäisestä diagnoosista (esim. nefrektomia tai ensimmäinen diagnostinen biopsia) rekisteröintiin (1. rivi) tai ensimmäisen linjan kohdennetun hoidon aloittamiseen (2. rivi).
  • Hemoglobiini pienempi kuin normaalin alaraja (LLN)
  • Korjattu kalsiumpitoisuus suurempi kuin normaalin yläraja (ULN)
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä on suurempi kuin ULN
  • Verihiutalemäärä suurempi kuin ULN
• Jos mikään yllä olevista tekijöistä ei ole läsnä, tutkittavat eivät ole kelvollisia (suotuisan riskin).

• Ikä ja lisääntymistila

  • Miehet ja naiset, ≥ 18-vuotiaat
  • Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava yksikkö HCG:tä) 24 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
  • Naiset eivät saa imettää
  • Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita 30 päivän ajan (ovulaatiosyklin kesto) sekä aikaa, joka tarvitaan tutkittavan lääkkeen viiden puoliintumisajan läpikäymiseen. Nivolumabin ja ipilimumabin terminaalinen puoliintumisaika on enintään 25 päivää ja ipilimumabin 18 päivää. WOCBP:n tulee käyttää asianmukaista menetelmää raskauden välttämiseksi 23 viikon ajan (30 päivää plus aika, joka tarvitaan nivolumabin viiden puoliintumisajan saavuttamiseen) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
  • Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita 90 päivän ajan (siittiöiden vaihtuvuuden kesto) sekä aika, joka tarvitaan tutkittavan lääkkeen viiden puoliintumisajan läpikäymiseen. Nivolumabin ja ipilimumabin terminaalinen puoliintumisaika on enintään 25 päivää ja ipilimumabin 18 päivää. Miesten, jotka saavat nivolumabia yhdessä ipilimumabin kanssa ja jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on jatkettava ehkäisyä 31 viikon ajan (90 päivää plus aika, joka tarvitaan nivolumabin viiden puoliintumisajan saavuttamiseen) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
  • Azoospermiset urokset ja WOCBP, jotka eivät ole jatkuvasti heteroseksuaalisesti aktiivisia, on vapautettu ehkäisyvaatimuksista. WOCBP:lle on kuitenkin tehtävä raskaustesti tässä osiossa kuvatulla tavalla.

Poissulkemiskriteerit:

• Kohdetautipoikkeukset

  • Mikä tahansa historia tai nykyinen keskushermoston etäpesäke. Aivojen peruskuvaus MRI:llä (suositus) tai CT-skannauksella vaaditaan 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä.

• Lääketieteellinen historia ja samanaikaiset sairaudet

  • Aikaisempi systeeminen hoito useammalla kuin yhdellä seuraavista lääkkeistä: mTOR-, VEGF- tai VEGF-reseptorikohdennettu hoito (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, temsirolimuusi, everolimuusi, sunitinibi, patsopanibi, aksitinibi, tivosanibi ja bevasitsumabi).
  • Aiempi hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- tai anti-CTLA-4-vasta-aineella tai millä tahansa muulla vasta-aineella tai lääkkeellä, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspisteeseen polkuja.
  • Mikä tahansa aktiivinen tai äskettäin esiintynyt tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus tai äskettäinen oireyhtymä, joka vaati systeemisiä kortikosteroideja (> 10 mg päivittäinen prednisonia ekvivalentti) tai immunosuppressiivisia lääkkeitä, paitsi oireyhtymät, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta . Potilaat, joilla on vitiligo tai tyypin I diabetes tai vain hormonikorvaushoitoa vaativat autoimmuunikilpirauhastulehduksesta johtuvat kilpirauhasen vajaatoiminta, voivat ilmoittautua.
  • Mikä tahansa tila, joka vaatii systeemistä hoitoa kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Inhaloitavat steroidit ja lisämunuaisen korvaussteroidiannokset > 10 mg prednisoniekvivalenttia vuorokaudessa ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.
  • Aiempi pahanlaatuinen kasvain, joka on ollut aktiivinen viimeisten 3 vuoden aikana, paitsi paikallisesti parannettavissa olevat syövät, jotka ovat ilmeisesti parantuneet, kuten tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai eturauhasen, kohdunkaulan tai rintasyöpä in situ.
  • Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai tunnettu hankittu immuunikato-oireyhtymä (AIDS).
  • Mikä tahansa positiivinen testi hepatiitti B- tai hepatiitti C -virukselle, joka viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon.
  • Tunnettu sairaus (esim. ripuliin tai akuuttiin divertikuliittiin liittyvä tila), joka tutkijan mielestä lisäisi tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritsisi turvallisuustulosten tulkintaa.
  • Suuri leikkaus (esim. nefrektomia) alle 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
  • Syövän vastainen hoito alle 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai palliatiivinen, fokaalinen sädehoito alle 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
  • Kaikki aiemmasta syövänvastaisesta hoidosta johtuvat toksisuudet, paitsi hiustenlähtö, jotka eivät ole parantuneet asteeseen 1 (NCI CTCAE v4) tai lähtötasoon ennen tutkimuslääkkeen antamista.
• Fysikaalisten ja laboratoriotutkimusten tulokset

• Mikä tahansa seuraavista laboratoriotestien löydöksistä:

  • WBC < 2 000/mm3
  • Neutrofiilit < 1500/mm3
  • Verihiutaleet < 100 000/mm3
  • AST tai ALT > 3 x ULN (> 5 x ULN, jos maksametastaaseja on)
  • Kokonaisbilirubiini > 1,5 x ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilaat, joilla kokonaisbilirubiini voi olla < 3,0 mg/dl)
  • Seerumin kreatiniini > 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai kreatiniinipuhdistuma < 40 ml/min (mitattu tai laskettu Cockroft-Gaultin kaavalla)

• Allergiat ja lääkkeiden haittavaikutukset

  • Aiempi vakava yliherkkyysreaktio jollekin monoklonaaliselle vasta-aineelle tai jollekin valmisteen aineosalle.

• Muut poissulkemiskriteerit

  • Potilaat, jotka eivät voi antaa suostumustaan, koska he eivät ymmärrä kliinisen tutkimuksen luonnetta, merkitystä ja seurauksia, eivätkä siksi voi muodostaa rationaalista tarkoitusta tosiasioiden valossa.
  • Potilas, joka on vangittu tai tahattomasti laitettu laitokseen tuomioistuimen tai viranomaisten määräyksellä.