Approche d'immunothérapie sur mesure avec nivolumab chez les sujets atteints d'un carcinome rénal métastatique ou avancé (TITAN-RCC)

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit signé

  • Les sujets doivent avoir signé et daté un formulaire de consentement éclairé écrit approuvé par l'IRB/CEI conformément aux directives réglementaires et institutionnelles. Ceci doit être obtenu avant l'exécution de toute procédure liée au protocole qui ne fait pas partie des soins normaux du sujet.
  • Les sujets doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres exigences de l'étude.

• Population cible

  • Confirmation histologique du RCC avec un composant à cellules claires.
  • RCC avancé (ne se prêtant pas à la chirurgie curative ou à la radiothérapie) ou métastatique (AJCC Stade IV)

  • Un (anti-angiogénique ou temsirolimus) [pour être éligible au niveau de 2e ligne] ou aucun traitement systémique antérieur pour RCC [pour être éligible au niveau de 1ère ligne] avec l'exception suivante :

    • Un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur pour un RCC complètement résécable si ce traitement ne comprenait pas d'agent ciblant les récepteurs du VEGF ou du VEGF ainsi que les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire CTLA-4 ou PD-1/PD-L1, respectivement, et si la récidive s'est produite à moins 6 mois après la dernière dose de traitement adjuvant ou néoadjuvant.
  • KPS d'au moins 70 %
  • Maladie mesurable selon RECIST v1.1
  • Le tissu tumoral (archive FFPE ou acquisition récente) doit être reçu par le fournisseur central (bloc ou lames non colorées). (Remarque : les échantillons d'aspiration à l'aiguille fine [FNA] et de métastases osseuses ne sont pas acceptables pour la soumission).
  • Les patients présentant des catégories de risque intermédiaire et faible seront éligibles pour l'étude.

• Pour être éligible en tant que risque intermédiaire ou faible, au moins l'un des facteurs pronostiques suivants, conformément aux critères de l'International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC), doit être présent :

  • KPS égal à 70 %
  • Moins d'un an entre le diagnostic initial de RCC (p. ex., néphrectomie ou première biopsie diagnostique) et l'inscription (1re ligne) ou le début du traitement ciblé de première ligne (2e ligne), respectivement
  • Hémoglobine inférieure à la limite inférieure de la normale (LLN)
  • Concentration de calcium corrigée supérieure à la limite supérieure de la normale (LSN)
  • Nombre absolu de neutrophiles supérieur à la LSN
  • Numération plaquettaire supérieure à la LSN
• Si aucun des facteurs ci-dessus n'est présent, les sujets ne sont pas éligibles (risque favorable).

• Âge et statut reproductif

  • Hommes et femmes, ≥ 18 ans
  • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 24 heures précédant le début du médicament à l'étude.
  • Les femmes ne doivent pas allaiter
  • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter de suivre les instructions relatives à la (aux) méthode(s) de contraception pendant une période de 30 jours (durée du cycle ovulatoire) plus le temps nécessaire pour que le médicament expérimental subisse cinq demi-vies. Les demi-vies terminales du nivolumab et de l'ipilimumab vont jusqu'à 25 jours et 18 jours, respectivement. Le WOCBP doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 23 semaines (30 jours plus le temps nécessaire pour que le nivolumab subisse cinq demi-vies) après la dernière dose du médicament expérimental.
  • Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions pour la ou les méthodes de contraception pendant une période de 90 jours (durée du renouvellement du sperme) plus le temps nécessaire pour que le médicament expérimental subisse cinq demi-vies. Les demi-vies terminales du nivolumab et de l'ipilimumab vont jusqu'à 25 jours et 18 jours, respectivement. Les hommes qui reçoivent nivolumab en association avec ipilimumab et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP doivent continuer la contraception pendant 31 semaines (90 jours plus le temps nécessaire pour que nivolumab subisse cinq demi-vies) après la dernière dose du médicament expérimental.
  • Les hommes azoospermiques et les WOCBP qui ne sont continuellement pas hétérosexuels actifs sont exemptés des exigences en matière de contraception. Cependant, WOCBP doit toujours subir un test de grossesse tel que décrit dans cette section.

Critère d'exclusion:

• Cibler les exceptions de maladies

  • Tout antécédent ou métastases actuelles du SNC. Une imagerie de base du cerveau par IRM (de préférence) ou tomodensitométrie est requise dans les 28 jours précédant l'inscription.

• Antécédents médicaux et maladies concomitantes

  • Traitement systémique antérieur avec plus d'un des médicaments suivants : mTOR, VEGF ou thérapie ciblée sur les récepteurs du VEGF (y compris, mais sans s'y limiter, le temsirolimus, l'évérolimus, le sunitinib, le pazopanib, l'axitinib, le tivozanib et le bevacizumab).
  • Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation ou le point de contrôle des lymphocytes T voies.
  • Tout antécédent actif ou récent d'une maladie auto-immune connue ou suspectée ou antécédent récent d'un syndrome nécessitant des corticostéroïdes systémiques (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou des médicaments immunosuppresseurs, à l'exception des syndromes qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe . Les sujets atteints de vitiligo ou de diabète sucré de type I ou d'hypothyroïdie résiduelle due à une thyroïdite auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal sont autorisés à s'inscrire.
  • Toute condition nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés et les doses de stéroïdes de remplacement des surrénales > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
  • Malignité antérieure active au cours des 3 années précédentes, à l'exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein.
  • Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
  • Tout test positif pour le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C indiquant une infection aiguë ou chronique.
  • Condition médicale connue (par exemple, une condition associée à la diarrhée ou à la diverticulite aiguë) qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude ou interférerait avec l'interprétation des résultats de sécurité.
  • Chirurgie majeure (par exemple, néphrectomie) moins de 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
  • Traitement anticancéreux moins de 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude ou radiothérapie focale palliative moins de 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
  • Présence de toute toxicité attribuée à un traitement anticancéreux antérieur, autre que l'alopécie, qui n'a pas été résolue au grade 1 (NCI CTCAE v4) ou à la ligne de base avant l'administration du médicament à l'étude.
• Résultats des tests physiques et de laboratoire

• L'un des résultats des tests de laboratoire suivants :

  • GB < 2 000/mm3
  • Neutrophiles < 1 500/mm3
  • Plaquettes < 100 000/mm3
  • AST ou ALT > 3 x LSN (> 5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes)
  • Bilirubine totale > 1,5 x LSN (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL)
  • Créatinine sérique > 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine < 40 mL/min (mesurée ou calculée selon la formule de Cockroft-Gault)

• Allergies et effets indésirables des médicaments

  • Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal ou à tout constituant du produit.

• Autres critères d'exclusion

  • Patients incapables de donner leur consentement parce qu'ils ne comprennent pas la nature, la signification et les implications de l'essai clinique et ne peuvent donc pas former une intention rationnelle à la lumière des faits.
  • Patient qui a été incarcéré ou institutionnalisé involontairement par décision de justice ou par les autorités.