Skræddersyet immunterapimetode med Nivolumab hos personer med metastatisk eller avanceret nyrecellekarcinom (TITAN-RCC)

Inklusionskriterier:

• Underskrevet skriftligt informeret samtykke

  • Forsøgspersoner skal have underskrevet og dateret en IRB/IEC godkendt skriftlig informeret samtykkeformular i overensstemmelse med lovgivningsmæssige og institutionelle retningslinjer. Dette skal indhentes før udførelse af protokolrelaterede procedurer, der ikke er en del af normal patientpleje.
  • Forsøgspersonerne skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietest og andre krav i undersøgelsen.

• Målbefolkning

  • Histologisk bekræftelse af RCC med en klarcellet komponent.
  • Avanceret (ikke modtagelig for helbredende kirurgi eller strålebehandling) eller metastatisk (AJCC Stage IV) RCC

  • Én (anti-angiogen eller temsirolimus) [for at være berettiget til 2. linje tier] eller ingen tidligere systemisk terapi for RCC [at være kvalificeret til 1. linje tier] med følgende undtagelse:

    • Én tidligere adjuverende eller neoadjuverende behandling for fuldstændigt resektabel RCC, hvis en sådan behandling ikke omfattede et middel, der retter sig mod VEGF- eller VEGF-receptorer såvel som CTLA-4- eller PD-1/PD-L1-immuncheckpoint-hæmmere, henholdsvis, og hvis recidiv forekom kl. mindst 6 måneder efter den sidste dosis adjuverende eller neoadjuverende behandling.
  • KPS på mindst 70 %
  • Målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1
  • Tumorvæv (FFPE-arkiv eller nyligt erhvervet) skal modtages af den centrale leverandør (blok- eller ufarvede objektglas). (Bemærk: Fine Needle Aspiration [FNA] og knoglemetastaseprøver er ikke acceptable til indsendelse).
  • Patienter med mellem- og lavrisikokategorier vil være kvalificerede til undersøgelsen.

• For at være berettiget som mellem- eller ringerisiko skal mindst én af følgende prognostiske faktorer i henhold til kriterierne for International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) være til stede:

  • KPS lig med 70 %
  • Mindre end 1 år fra initial diagnose af RCC (f.eks. nefrektomi eller første diagnostisk biopsi) til henholdsvis registrering (1. linje) eller start af målrettet førstelinjebehandling (2. linje).
  • Hæmoglobin mindre end den nedre normalgrænse (LLN)
  • Korrigeret calciumkoncentration større end den øvre normalgrænse (ULN)
  • Absolut neutrofiltal større end ULN
  • Blodpladetal større end ULN
• Hvis ingen af ​​ovenstående faktorer er til stede, er forsøgspersonerne ikke kvalificerede (gunstig risiko).

• Alder og reproduktiv status

  • Mænd og tæver, ≥ 18 år
  • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 24 timer før starten af ​​studielægemidlet.
  • Kvinder må ikke amme
  • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal indvillige i at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i en periode på 30 dage (varigheden af ​​ægløsningscyklus) plus den tid, der kræves for, at forsøgslægemidlet gennemgår fem halveringstider. De terminale halveringstider for nivolumab og ipilimumab er op til henholdsvis 25 dage og 18 dage. WOCBP bør anvende en passende metode til at undgå graviditet i 23 uger (30 dage plus den tid, det tager for nivolumab at gennemgå fem halveringstider) efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet.
  • Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i en periode på 90 dage (varigheden af ​​sædomsætning) plus den tid, der kræves for, at forsøgslægemidlet gennemgår fem halveringstider. De terminale halveringstider for nivolumab og ipilimumab er op til henholdsvis 25 dage og 18 dage. Mænd, der får nivolumab kombineret med ipilimumab, som er seksuelt aktive med WOCBP, skal fortsætte prævention i 31 uger (90 dage plus den tid, det tager for nivolumab at gennemgå fem halveringstider) efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet.
  • Azoospermiske mænd og WOCBP, der kontinuerligt ikke er heteroseksuelt aktive, er undtaget fra krav om prævention. WOCBP skal dog stadig gennemgå en graviditetstest som beskrevet i dette afsnit.

Ekskluderingskriterier:

• Undtagelser for målsygdomme

  • Enhver historie med eller aktuelle CNS-metastaser. Baseline billeddannelse af hjernen ved MR (foretrukken) eller CT-scanning er påkrævet inden for 28 dage før registrering.

• Sygehistorie og samtidige sygdomme

  • Forudgående systemisk behandling med mere end et af følgende lægemidler: mTOR-, VEGF- eller VEGF-receptormålrettet behandling (herunder, men ikke begrænset til, temsirolimus, everolimus, sunitinib, pazopanib, axitinib, tivozanib og bevacizumab).
  • Forudgående behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle co-stimulering eller checkpoint veje.
  • Enhver aktiv eller nylig historie med en kendt eller formodet autoimmun sygdom eller nyere historie med et syndrom, der krævede systemiske kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller immunsuppressiv medicin undtagen syndromer, som ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger . Forsøgspersoner med vitiligo eller type I diabetes mellitus eller resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun thyroiditis, som kun kræver hormonsubstitution, har tilladelse til at tilmelde sig.
  • Enhver tilstand, der kræver systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Inhalerede steroider og binyreerstatningssteroiddoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
  • Tidligere malignitet aktiv inden for de foregående 3 år bortset fra lokalt helbredelige kræftformer, som tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst.
  • Human immundefekt virus (HIV) infektion eller kendt erhvervet immundefekt syndrom (AIDS).
  • Enhver positiv test for hepatitis B eller hepatitis C-virus, der indikerer akut eller kronisk infektion.
  • Kendt medicinsk tilstand (f.eks. en tilstand forbundet med diarré eller akut divertikulitis), som efter investigatorens mening ville øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler eller forstyrre fortolkningen af ​​sikkerhedsresultater.
  • Større operation (f.eks. nefrektomi) mindre end 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
  • Anticancerbehandling mindre end 28 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet eller palliativ, fokal strålebehandling mindre end 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
  • Tilstedeværelse af enhver toksicitet, der tilskrives tidligere anti-cancerterapi, bortset fra alopeci, som ikke er forsvundet til grad 1 (NCI CTCAE v4) eller baseline før administration af undersøgelseslægemidlet.
• Fysiske og laboratorietestresultater

• Enhver af følgende laboratorietestresultater:

  • WBC < 2.000/mm3
  • Neutrofiler < 1.500/mm3
  • Blodplader < 100.000/mm3
  • AST eller ALAT > 3 x ULN (> 5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede)
  • Total bilirubin > 1,5 x ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin < 3,0 mg/dL)
  • Serumkreatinin > 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) eller kreatininclearance < 40 ml/min (målt eller beregnet ved Cockroft-Gaults formel)

• Allergier og bivirkninger

  • Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof eller enhver bestanddel af produktet.

• Andre udelukkelseskriterier

  • Patienter, der ikke er i stand til at give samtykke, fordi de ikke forstår karakteren, betydningen og implikationerne af det kliniske forsøg og derfor ikke kan danne sig en rationel hensigt i lyset af fakta.
  • Patient, der er blevet fængslet eller ufrivilligt indlagt ved retskendelse eller af myndighederne.