Skreddersydd immunterapi tilnærming med Nivolumab hos personer med metastatisk eller avansert nyrecellekarsinom (TITAN-RCC)

Inklusjonskriterier:

• Signert skriftlig informert samtykke

  • Forsøkspersoner må ha signert og datert et IRB/IEC-godkjent skriftlig informert samtykkeskjema i samsvar med regulatoriske og institusjonelle retningslinjer. Dette må innhentes før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer som ikke er en del av normal pasientomsorg.
  • Forsøkspersonene må være villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietesting og andre krav i studien.

• Målbefolkning

  • Histologisk bekreftelse av RCC med en klarcellet komponent.
  • Avansert (ikke egnet for kurativ kirurgi eller strålebehandling) eller metastatisk (AJCC Stage IV) RCC

  • En (anti-angiogene eller temsirolimus) [for å være kvalifisert for 2. linje tier] eller ingen tidligere systemisk terapi for RCC [for å være kvalifisert for 1. linje tier] med følgende unntak:

    • Én tidligere adjuvant eller neoadjuvant terapi for fullstendig resektabel RCC hvis slik terapi ikke inkluderte et middel som retter seg mot VEGF- eller VEGF-reseptorer samt CTLA-4- eller PD-1/PD-L1 immunsjekkpunkthemmere, henholdsvis, og hvis tilbakefall oppstod kl. minst 6 måneder etter siste dose av adjuvant eller neoadjuvant behandling.
  • KPS på minst 70 %
  • Målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1
  • Tumorvev (FFPE-arkiv eller nylig anskaffelse) må mottas av den sentrale leverandøren (blokk eller ufargede lysbilder). (Merk: Finnålsaspirasjon [FNA] og benmetastaseprøver er ikke akseptable for innsending).
  • Pasienter med middels og dårlig risikokategorier vil være kvalifisert for studien.

• For å være kvalifisert som middels eller dårlig risiko, må minst én av følgende prognostiske faktorer i henhold til International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) kriterier være til stede:

  • KPS lik 70 %
  • Mindre enn 1 år fra førstegangsdiagnose av RCC (f.eks. nefrektomi eller første diagnostisk biopsi) til henholdsvis registrering (1. linje) eller til start av målrettet førstelinjebehandling (2. linje).
  • Hemoglobin mindre enn nedre normalgrense (LLN)
  • Korrigert kalsiumkonsentrasjon høyere enn øvre normalgrense (ULN)
  • Absolutt nøytrofiltall større enn ULN
  • Blodplateantall større enn ULN
• Hvis ingen av faktorene ovenfor er tilstede, er ikke forsøkspersonene kvalifisert (gunstig risiko).

• Alder og reproduktiv status

  • Menn og kvinner, ≥ 18 år
  • Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 24 timer før start av studiemedikamentet.
  • Kvinner må ikke amme
  • Kvinner i fertil alder (WOCBP) må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) i en periode på 30 dager (varigheten av eggløsningssyklusen) pluss tiden som kreves for at undersøkelsesmedisinen skal gjennomgå fem halveringstider. De terminale halveringstidene for nivolumab og ipilimumab er opp til henholdsvis 25 dager og 18 dager. WOCBP bør bruke en adekvat metode for å unngå graviditet i 23 uker (30 dager pluss tiden det tar for nivolumab å gjennomgå fem halveringstider) etter siste dose av undersøkelseslegemiddel.
  • Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) i en periode på 90 dager (varighet av sædomsetning) pluss tiden som kreves for at undersøkelseslegemidlet skal gjennomgå fem halveringstider. De terminale halveringstidene for nivolumab og ipilimumab er opp til henholdsvis 25 dager og 18 dager. Menn som får nivolumab kombinert med ipilimumab som er seksuelt aktive med WOCBP, må fortsette prevensjon i 31 uker (90 dager pluss tiden som kreves for at nivolumab skal gjennomgå fem halveringstider) etter siste dose av undersøkelseslegemiddel.
  • Azoospermiske menn og WOCBP som kontinuerlig ikke er heteroseksuelt aktive er unntatt fra prevensjonskrav. Imidlertid må WOCBP fortsatt gjennomgå graviditetstesting som beskrevet i denne delen.

Ekskluderingskriterier:

• Unntak for målsykdom

  • Enhver historie med eller nåværende CNS-metastaser. Baseline avbildning av hjernen ved MR (foretrukket) eller CT-skanning er nødvendig innen 28 dager før registrering.

• Medisinsk historie og samtidige sykdommer

  • Tidligere systemisk behandling med mer enn ett av følgende legemidler: mTOR-, VEGF- eller VEGF-reseptormålrettet terapi (inkludert, men ikke begrenset til, temsirolimus, everolimus, sunitinib, pazopanib, axitinib, tivozanib og bevacizumab).
  • Tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-CTLA-4 antistoff, eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot T-celle co-stimulering eller sjekkpunkt veier.
  • Enhver aktiv eller nylig historie med kjent eller mistenkt autoimmun sykdom eller nylig historie med et syndrom som krevde systemiske kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller immunsuppressive medisiner, bortsett fra syndromer som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger . Personer med vitiligo eller type I diabetes mellitus eller gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tyreoiditt som kun krever hormonerstatning, har tillatelse til å melde seg på.
  • Enhver tilstand som krever systemisk behandling med kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager før første dose av studiemedikamentet. Inhalerte steroider og binyrerstatningssteroiddoser > 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
  • Tidligere malignitet aktiv i løpet av de siste 3 årene bortsett fra lokalt helbredende kreftformer som tilsynelatende har blitt kurert, slik som basal- eller plateepitelkreft, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i prostata, livmorhals eller bryst.
  • Humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).
  • Enhver positiv test for hepatitt B eller hepatitt C-virus som indikerer akutt eller kronisk infeksjon.
  • Kjent medisinsk tilstand (f.eks. en tilstand assosiert med diaré eller akutt divertikulitt) som, etter etterforskerens mening, vil øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedisin eller forstyrre tolkningen av sikkerhetsresultater.
  • Større kirurgi (f.eks. nefrektomi) mindre enn 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
  • Antikreftbehandling mindre enn 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet eller palliativ, fokal strålebehandling mindre enn 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
  • Tilstedeværelse av toksisiteter tilskrevet tidligere anti-kreftbehandling, annet enn alopecia, som ikke har gått over til grad 1 (NCI CTCAE v4) eller baseline før administrering av studiemedikamentet.
• Fysiske og laboratorietestfunn

• Noen av følgende laboratorietestfunn:

  • WBC < 2.000/mm3
  • Nøytrofiler < 1.500/mm3
  • Blodplater < 100 000/mm3
  • AST eller ALAT > 3 x ULN (> 5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede)
  • Total bilirubin > 1,5 x ULN (unntatt personer med Gilbert syndrom, som kan ha total bilirubin < 3,0 mg/dL)
  • Serumkreatinin > 1,5 x øvre normalgrense (ULN) eller kreatininclearance < 40 ml/min (målt eller beregnet ved Cockroft-Gault-formelen)

• Allergier og bivirkninger

  • Anamnese med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot ethvert monoklonalt antistoff eller en hvilken som helst bestanddel av produktet.

• Andre eksklusjonskriterier

  • Pasienter som ikke er i stand til å samtykke fordi de ikke forstår arten, betydningen og implikasjonene av den kliniske utprøvingen og derfor ikke kan danne seg en rasjonell intensjon i lys av fakta.
  • Pasient som har vært fengslet eller ufrivillig institusjonalisert ved rettskjennelse eller av myndighetene.