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Pilote/Ph I Innocuité et efficacité de l'ODSH dans l'entéropathie exsudative secondaire à la chirurgie palliative ventriculaire unique

1 décembre 2021 mis à jour par: Chimerix

" Une étude pilote en ouvert évaluant l'innocuité et les preuves de l'effet thérapeutique de l'administration intraveineuse d'héparine désulfatée 2-0, 3-0, traitement de l'exacerbation de l'entéropathie exsudative (PLE) associée à la chirurgie palliative ventriculaire unique"

L'entéropathie exsudative de protéines (PLE) est une affection médicale grave qui peut se développer chez les enfants et les adultes atteints d'une cardiopathie congénitale pour laquelle une procédure palliative connue sous le nom de "procédure de Fontan" a été réalisée. La perte de protéines sériques dans le tractus gastro-intestinal associée à la PLE peut provoquer des symptômes graves et des complications potentiellement mortelles. Un certain nombre d'études cliniques ont suggéré que l'administration d'héparine peut avoir un bénéfice clinique chez les enfants atteints de PLE, cependant le risque de saignement associé à l'administration d'héparine est une préoccupation importante et limite généralement son administration. L'ODSH est une héparine désulfatée aux propriétés anticoagulantes minimes mais qui, dans les études précliniques, semble avoir le potentiel de remplacer l'héparine et de réduire fortement le risque de saignement. Cette étude en ouvert vise à évaluer l'innocuité et la preuve de l'effet thérapeutique de l'administration d'ODSH en perfusion intraveineuse continue de 4 jours chez des patients présentant une exacerbation de leur PLE.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'entéropathie exsudative (PLE) est une affection grave et parfois mortelle qui se développe chez environ 10 % des enfants qui ont subi la chirurgie palliative ventriculaire unique connue sous le nom de procédure de Fontan. Les mécanismes par lesquels PLE se développe ne sont pas entièrement compris, cependant un mécanisme récent a été proposé compatible avec la perte spécifique de protéoglycanes de sulfate d'héparane de la surface basolatérale des cellules épithéliales intestinales entraînant la perte de protéines sériques, y compris l'albumine et les immunoglobulines dans le tube digestif. qui est associée à une entéropathie exsudative de protéines. Un certain nombre d'études cliniques ont suggéré que l'administration d'héparine peut avoir un bénéfice clinique chez les enfants atteints de PLE, mais le risque de saignement à la suite du traitement est une préoccupation importante et limite généralement son administration. L'ODSH (héparine désulfatée 2-0, 3-0) est une héparine modifiée qui préserve les propriétés anti-inflammatoires de l'héparine avec des effets anticoagulants minimes ou nuls. L'ODSH a été étudiée dans le modèle rongeur de PLE et a montré une amélioration de PLE dans ce modèle en raison de la restauration de l'héparane sulfate et du Syndecan 1 avec stabilisation de la matrice cellulaire de l'endothélium capillaire.

Cette étude clinique ouverte recrutera 9 sujets avec une conception d'étude à dose croissante (3 doses). Trois sujets seront traités avec la dose la plus faible d'ODSH, puis un comité de sécurité ad hoc évaluera les informations de sécurité pour faire une recommandation concernant le passage à la dose supérieure suivante d'ODSH jusqu'à ce que, le cas échéant, les 3 cohortes de doses soient terminées. L'albumine plasmatique et l'alpha 1 antitrypsine fécale, qui sont toutes deux des marqueurs biologiques de la perte de protéines par la lumière intestinale dans cette condition, sont les principales variables qui seront évaluées comme preuve d'un effet thérapeutique avec l'amélioration des signes et symptômes de la PLE. L'effet de l'ODSH sur la diarrhée associée, les douleurs abdominales et l'œdème périphérique ou l'ascite sera évalué à l'aide d'échelles visuelles/catégorielles permettant aux patients d'évaluer les symptômes et l'évaluation clinique par l'investigateur.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

5

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • California
      • Los Angeles, California, États-Unis, 20027-6016
        • Children's Hospital Los Angeles ( Gastroenterology & Nutrition)
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
        • Department of Cardiology, Children's Hospital Boston
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109-5204
        • Division of Pediatric Cardiology, University of Michigan Health System
    • South Dakota
      • Sioux Falls, South Dakota, États-Unis, 57104-4707
        • Sanford Children's ( Sanford Research / USD)

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

6 ans et plus (Enfant, Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Homme ou femme ≥ 6 ans.
  2. Antécédents de chirurgie palliative ventriculaire unique.

  3. Nécessité anticipée de quatre jours ou plus d'hospitalisation, selon le jugement de l'investigateur, pour le traitement de l'exacerbation de la PLE.

    La PLE cliniquement significative est définie comme la présence de symptômes cliniquement significatifs (y compris, mais sans s'y limiter, la diarrhée, les douleurs abdominales, l'œdème périphérique et/ou l'ascite), ET l'augmentation de l'alpha 1-antitrypsine fécale (FA1AT ; > ​​200 mg/dl) OU hypoalbuminémie < 3 gr/dL ; nécessitant des perfusions d'albumine supplémentaires.

  4. Temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ne dépassant pas 1,25 fois la LSN pour l'âge.
  5. Numération plaquettaire > 80 000 par mm3, hémoglobine > 9,5 g/dL.
  6. Le sujet adulte ou le sujet mineur/tuteur légal est prêt à donner son consentement éclairé et à se conformer aux procédures de l'étude.
  7. Sujet féminin en âge de procréer qui n'est pas enceinte, qui n'allaite pas et qui ne prévoit pas de devenir enceinte pendant l'étude et qui utilisera une méthode de contraception médicalement acceptable pendant la durée de l'étude.

Critère d'exclusion:

  1. A une maladie hématologique congénitale ou acquise ou un trouble de la coagulation.
  2. A un autre type de PLE non associé à une chirurgie palliative ventriculaire unique, par ex. les sujets atteints d'anomalies congénitales de la glycation ou atteints de la maladie de Crohn ; déficit congénital en trypsinogène ou en entérokinase;
  3. A un besoin clinique de traitement prophylactique ou thérapeutique avec des médicaments anticoagulants oraux ou parentéraux dans les 72 heures suivant le début du traitement ODSH ou pendant l'étude. [L'utilisation d'agents antithrombotiques tels que l'acide acétylsalicylique pour la prophylaxie cardiovasculaire ou le clopidogrel (ou des agents de classe de médicaments similaires) est autorisée].
  4. A une insuffisance hépatique documentée ou un taux sérique d'ALT ou d'AST supérieur à 1,5 fois la limite supérieure de la normale, ou une bilirubine totale supérieure à 1,5 la limite supérieure de la normale ;
  5. Présente une protéinurie cliniquement significative ou une insuffisance rénale sévère basée sur une clairance de la créatinine < 30 mL/min calculée à partir de la créatinine plasmatique (annexe B) avec la formule Cockcroft-Gault pour les adultes ou avec l'une des formules recommandées pour les sujets de 6 à 18 ans ;
  6. A un ulcère gastro-intestinal actif ou des signes de saignement gastro-intestinal ou de saignement des voies urinaires ou de toute autre source de saignement dans les 60 jours suivant la visite de dépistage.
  7. Antécédents de VIH, d'hépatite B ou d'hépatite C ; et
  8. Chirurgie majeure, accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde au cours des 60 derniers jours suivant le dépistage. Les sujets ayant récemment subi une intervention chirurgicale mineure peuvent être inscrits à l'étude.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: ODSH à 0,125 mg/kg/h
Première cohorte de 3 sujets à recevoir la plus faible dose d'ODSH.
Médicament: ODSH à 0,125 mg/kg/h
Flacons d'ODSH de 1 000 mg contenant 20 cc de solution saline normale (50 mg/ml) à préparer pour une perfusion IV de 96 h avec une solution saline normale en fonction du poids du sujet et de la dose attribuée par la cohorte d'étude 1 de 0,125 mg/kg/h.
Autres noms:
  • Cohorte 1
Expérimental: ODSH à 0,250 mg/kg/h
Deuxième cohorte de 3 sujets recevant la dose moyenne d'ODSH
Médicament: ODSH à 0,250 mg/kg/h
Flacons d'ODSH de 1 000 mg contenant 20 cc de solution saline normale (50 mg/ml) à préparer pour une perfusion IV de 96 h avec une solution saline normale en fonction du poids du sujet et de la dose attribuée par la cohorte d'étude 2 de 0,250 mg/kg/h.
Autres noms:
  • Cohorte 2
Expérimental: ODSH à 0,375 mg/kg/h
Troisième et dernière cohorte de sujets à recevoir la dose élevée d'ODSH.
Médicament: ODSH à 0,375 mg/kg/h
Flacons d'ODSH de 1 000 mg contenant 20 cc de solution saline normale (50 mg/ml) à préparer pour une perfusion IV de 96 h avec une solution saline normale en fonction du poids du sujet et de la dose attribuée par la cohorte d'étude 3 de 0,375 mg/kg/h.
Autres noms:
  • Cohorte 3

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Amélioration clinique des symptômes et des signes de PLE.
Délai: Jour 4 après 96 heures de perfusion IV continue d'ODSH
Amélioration clinique des signes et symptômes de la PLE tels que diarrhée, douleurs abdominales, œdème périphérique et ascite. Des échelles visuelles/catégorielles seront utilisées par les sujets de l'étude et les enquêteurs pour évaluer l'intensité de la diarrhée/douleur abdominale ainsi que l'impression globale d'amélioration. L'investigateur évaluera l'œdème périphérique et l'ascite.
Jour 4 après 96 heures de perfusion IV continue d'ODSH
Alpha 1 antitrypsine fécale (FA1AT)
Délai: Jour 4 après 96 heures de perfusion continue d'ODSH IV
Diminution du niveau fécal d'alpha 1 antitrypsine au jour 4 par rapport à la ligne de base.
Jour 4 après 96 heures de perfusion continue d'ODSH IV
Taux d'albumine sérique.
Délai: Jour 4 après 96 heures de perfusion IV continue d'ODSH
Taux d'albumine sérique au jour 4 par rapport à la ligne de base. Un taux d'albumine sérique de 3 mg/dL ou plus ou au moins une augmentation de 25 % par rapport à la valeur initiale au jour 4 ou la réduction du besoin de perfusions d'albumine supplémentaires seront considérés comme cliniquement significatifs.
Jour 4 après 96 heures de perfusion IV continue d'ODSH
Sécurité ODSH
Délai: Jour 1, 2, 3 et 4
L'aPTT en tant que mesure de l'effet de coagulation de l'ODSH sera mesuré chaque jour. Si la valeur aPTT est supérieure de 8 secondes ou plus à la limite supérieure de la valeur normale de l'aPTT pour le site d'étude, le débit de perfusion ODSH sera diminué comme recommandé dans le protocole. Les anomalies de la coagulation et des saignements seront étroitement surveillées par l'investigateur. Les enzymes hépatiques seront également surveillées au cours de l'étude.
Jour 1, 2, 3 et 4

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
PK : taux plasmatiques d'ODSH à l'état d'équilibre
Délai: Jour 3 (au cours du jour 3 de la perfusion continue d'ODSH IV)
Évaluer les taux plasmatiques d'ODSH à l'état d'équilibre
Jour 3 (au cours du jour 3 de la perfusion continue d'ODSH IV)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Chimerix

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Mark Russell, MD, Division of Pediatric Cardiology, University of Michigan Health System

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 juillet 2010

Achèvement primaire (Réel)

1 février 2012

Achèvement de l'étude (Réel)

1 février 2012

Dates d'inscription aux études

Première soumission

9 juillet 2010

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

12 juillet 2010

Première publication (Estimation)

13 juillet 2010

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

2 décembre 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

1 décembre 2021

Dernière vérification

1 août 2015

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • PGX-ODSH-2009-PLE

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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