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Pilot/Ph I Sicherheit und Wirksamkeit von ODSH bei Proteinverlust-Enteropathie als Folge einer palliativen Einzelventrikelchirurgie

1. Dezember 2021 aktualisiert von: Chimerix

"Eine Open-Label-Pilotstudie zur Bewertung der Sicherheit und des Nachweises der therapeutischen Wirkung von IV-Verabreichung von 2-0, 3-0-desulfatiertem Heparin, Behandlung der Exazerbation der Proteinverlust-Enteropathie (PLE) im Zusammenhang mit palliativer Einzelventrikelchirurgie"

Proteinverlust-Enteropathie (PLE) ist eine schwerwiegende Erkrankung, die sich bei Kindern und Erwachsenen mit angeborenen Herzfehlern entwickeln kann, für die ein als „Fontan-Verfahren“ bekanntes palliatives Verfahren durchgeführt wurde. Der Verlust von Serumproteinen in den Magen-Darm-Trakt, der mit PLE einhergeht, kann schwerwiegende Symptome und lebensbedrohliche Komplikationen verursachen. Eine Reihe klinischer Studien deutet darauf hin, dass die Verabreichung von Heparin bei Kindern mit PLE einen klinischen Nutzen haben kann, jedoch ist das mit der Verabreichung von Heparin verbundene Blutungsrisiko ein wichtiges Anliegen und schränkt die Verabreichung häufig ein. ODSH ist ein desulfatiertes Heparin mit minimalen gerinnungshemmenden Eigenschaften, das jedoch in vorklinischen Studien das Potenzial zu haben scheint, Heparin zu ersetzen und das Blutungsrisiko stark zu reduzieren. Diese Open-Label-Studie soll die Sicherheit und den Nachweis der therapeutischen Wirkung der Verabreichung von ODSH als 4-tägige intravenöse Dauerinfusion bei Patienten mit einer Exazerbation ihrer PLE beurteilen.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Proteinverlust-Enteropathie (PLE) ist eine schwerwiegende und manchmal tödlich verlaufende Erkrankung, die bei etwa 10 % der Kinder auftritt, die sich einer palliativen Einzelventrikeloperation unterzogen haben, die als Fontan-Verfahren bekannt ist. Die Mechanismen, durch die sich PLE entwickelt, sind nicht vollständig verstanden, jedoch wurde kürzlich ein Mechanismus vorgeschlagen, der mit dem spezifischen Verlust von Heparansulfat-Proteoglykanen von der basolateralen Oberfläche der Darmepithelzellen übereinstimmt, was zum Verlust von Serumprotein einschließlich Albumin und Immunglobulinen in den Magen-Darm-Trakt führt Trakt, der mit einer Proteinverlust-Enteropathie assoziiert ist. Eine Reihe klinischer Studien deutet darauf hin, dass die Verabreichung von Heparin bei Kindern mit PLE einen klinischen Nutzen haben kann, jedoch ist das Blutungsrisiko als Folge der Behandlung ein wichtiges Anliegen und schränkt die Verabreichung häufig ein. ODSH (2-0, 3-0 desulfatiertes Heparin) ist ein modifiziertes Heparin, das die entzündungshemmenden Eigenschaften von Heparin mit minimalen oder keinen gerinnungshemmenden Wirkungen bewahrt. ODSH wurde im Nagetiermodell von PLE untersucht und hat eine Verbesserung von PLE in diesem Modell aufgrund der Wiederherstellung von Heparansulfat und Syndecan 1 mit Stabilisierung der Zellmatrix des Kapillarendotheliums gezeigt.

In diese offene klinische Studie werden 9 Probanden mit einem Studiendesign mit Dosiseskalation (3 Dosen) aufgenommen. Drei Probanden werden mit der niedrigeren ODSH-Dosis behandelt, dann bewertet ein Ad-hoc-Sicherheitsausschuss die Sicherheitsinformationen, um eine Empfehlung zum Übergang zur nächsthöheren ODSH-Dosis auszusprechen, bis gegebenenfalls die 3 Dosiskohorten abgeschlossen sind. Plasmaalbumin und fäkales Alpha-1-Antitrypsin, beides biologische Marker für den Proteinverlust durch das Darmlumen bei diesem Zustand, sind die primären Variablen, die als Beweis für eine therapeutische Wirkung zusammen mit der Verbesserung von PLE-Anzeichen und -Symptomen bewertet werden. Die Wirkung von ODSH auf die damit verbundenen Durchfälle, Bauchschmerzen und peripheren Ödeme oder Aszites wird anhand visueller/kategorialer Skalen für die Patienten zur Beurteilung der Symptome und der klinischen Bewertung durch den Prüfarzt bewertet.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

5

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • California
      • Los Angeles, California, Vereinigte Staaten, 20027-6016
        • Children's Hospital Los Angeles ( Gastroenterology & Nutrition)
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02115
        • Department of Cardiology, Children's Hospital Boston
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Vereinigte Staaten, 48109-5204
        • Division of Pediatric Cardiology, University of Michigan Health System
    • South Dakota
      • Sioux Falls, South Dakota, Vereinigte Staaten, 57104-4707
        • Sanford Children's ( Sanford Research / USD)

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

6 Jahre und älter (Kind, Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Männlich oder weiblich ≥ 6 Jahre alt.
  2. Geschichte der palliativen Chirurgie einzelner Ventrikel.

  3. Voraussichtlicher Krankenhausaufenthalt von mindestens vier Tagen nach Einschätzung des Prüfarztes zur Behandlung einer PLE-Exazerbation.

    Klinisch signifikante PLE ist definiert als das Vorhandensein von klinisch signifikanten Symptomen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Durchfall, Bauchschmerzen, periphere Ödeme und/oder Aszites) UND erhöhtem fäkalem Alpha-1-Antitrypsin (FA1AT; > 200 mg/dl) ODER Hypoalbuminämie von < 3 g/dl; zusätzliche Albumininfusionen benötigen.

  4. Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) nicht höher als das 1,25-fache der ULN für das Alter.
  5. Thrombozytenzahl von > 80.000 pro mm3, Hämoglobin von > 9,5 g/dL.
  6. Der erwachsene Proband oder der minderjährige Proband/Erziehungsberechtigte ist bereit, eine Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen und die Studienverfahren einzuhalten.
  7. Weibliche Probandin im gebärfähigen Alter, die nicht schwanger ist und nicht stillt und keine Schwangerschaft während der Studie plant und für die Dauer der Studie eine medizinisch akzeptable Verhütungsmethode anwenden wird.

Ausschlusskriterien:

  1. Hat eine angeborene oder erworbene hämatologische Erkrankung oder Gerinnungsstörung.
  2. Hat eine andere Art von PLE, die nicht mit einer palliativen Operation an einem einzelnen Ventrikel in Verbindung gebracht wird, z. Personen mit angeborenen Glykationsdefekten oder mit Morbus Crohn; angeborener Trypsinogen- oder Enterokinasemangel;
  3. Hat einen klinischen Bedarf für eine prophylaktische oder therapeutische Behandlung mit oralen oder parenteralen Antikoagulanzien innerhalb von 72 Stunden nach Beginn der ODSH-Behandlung oder während der Studie. [Die Verwendung von antithrombotischen Mitteln wie Acetylsalicylsäure zur kardiovaskulären Prophylaxe oder Clopidogrel (oder ähnlichen Wirkstoffen) ist erlaubt].
  4. Hat ein dokumentiertes Leberversagen oder einen Serum-ALT oder AST von mehr als dem 1,5-fachen der Obergrenze des Normalwerts oder ein Gesamtbilirubin von mehr als dem 1,5-fachen der Obergrenze des Normalwerts;
  5. Hat klinisch signifikante Proteinurie oder schweres Nierenversagen basierend auf einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min, berechnet aus Plasmakreatinin (Anhang B) mit der Cockcroft-Gault-Formel für Erwachsene oder mit einer der empfohlenen Formeln für Probanden im Alter von 6 bis 18 Jahren;
  6. Hat innerhalb von 60 Tagen nach dem Screening-Besuch eine aktive Magen-Darm-Geschwürerkrankung oder Anzeichen von Magen-Darm-Blutungen oder Harnwegsblutungen oder eine andere Blutungsquelle.
  7. Geschichte von HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C; und
  8. Größere Operation, Schlaganfall oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 60 Tage nach dem Screening. Probanden mit kürzlich durchgeführten kleineren Operationen können in die Studie aufgenommen werden.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: ODSH bei 0,125 mg/kg/h
Der ersten Kohorte von 3 Probanden wird die niedrigste Dosis von ODSH verabreicht.
Arzneimittel: ODSH bei 0,125 mg/kg/h
ODSH 1000-mg-Fläschchen mit 20 ml normaler Kochsalzlösung (50 mg/ml) zur Vorbereitung für eine 96-stündige IV-Infusion mit normaler Kochsalzlösung, basierend auf dem Gewicht des Probanden und der von Studienkohorte 1 zugewiesenen Dosis von 0,125 mg/kg/h.
Andere Namen:
  • Kohorte 1
Experimental: ODSH bei 0,250 mg/kg/h
Zweite Kohorte von 3 Probanden, die die mittlere Dosis von ODSH erhalten
Arzneimittel: ODSH bei 0,250 mg/kg/h
ODSH 1000-mg-Fläschchen mit 20 ml physiologischer Kochsalzlösung (50 mg/ml) zur Vorbereitung für eine 96-stündige IV-Infusion mit normaler Kochsalzlösung basierend auf dem Gewicht des Probanden und der von Studienkohorte 2 zugewiesenen Dosis von 0,250 mg/kg/h.
Andere Namen:
  • Kohorte 2
Experimental: ODSH bei 0,375 mg/kg/h
Dritte und letzte Kohorte von Probanden, die die hohe Dosis von ODSH erhalten.
Arzneimittel: ODSH bei 0,375 mg/kg/h
ODSH 1000-mg-Fläschchen mit 20 ml physiologischer Kochsalzlösung (50 mg/ml) zur Vorbereitung für eine 96-stündige IV-Infusion mit normaler Kochsalzlösung basierend auf dem Gewicht des Probanden und der von Studienkohorte 3 zugewiesenen Dosis von 0,375 mg/kg/h.
Andere Namen:
  • Kohorte 3

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Klinische Verbesserung der PLE-Symptome und -Anzeichen.
Zeitfenster: Tag 4 nach 96 Stunden IV kontinuierlicher Infusion von ODSH
Klinische Verbesserung der Anzeichen und Symptome von PLE wie Durchfall, Bauchschmerzen, periphere Ödeme und Aszites. Visuelle/kategorische Skalen werden von den Studienteilnehmern und den Forschern verwendet, um die Intensität von Durchfall/Bauchschmerzen sowie den Gesamteindruck der Verbesserung zu beurteilen. Der Prüfarzt wird periphere Ödeme und Aszites beurteilen.
Tag 4 nach 96 Stunden IV kontinuierlicher Infusion von ODSH
Fäkales Alpha-1-Antitrypsin (FA1AT)
Zeitfenster: Tag 4 nach 96 Stunden kontinuierlicher ODSH IV-Infusion
Abnahme des fäkalen Alpha-1-Antitrypsinspiegels an Tag 4 im Vergleich zum Ausgangswert.
Tag 4 nach 96 Stunden kontinuierlicher ODSH IV-Infusion
Serumalbuminspiegel.
Zeitfenster: Tag 4 nach 96 Stunden kontinuierlicher IV-Infusion von ODSH
Serumalbuminspiegel an Tag 4 im Vergleich zum Ausgangswert. Als klinisch signifikant wird ein Serumalbuminspiegel von 3 oder mehr mg/dl oder ein Anstieg von mindestens 25 % gegenüber dem Ausgangswert an Tag 4 oder die Verringerung der Notwendigkeit zusätzlicher Albumininfusionen angesehen.
Tag 4 nach 96 Stunden kontinuierlicher IV-Infusion von ODSH
ODSH-Sicherheit
Zeitfenster: Tag 1, 2, 3 und 4
aPTT als Maß für die Gerinnungswirkung von ODSH wird täglich gemessen. Wenn der aPTT-Wert 8 oder mehr Sekunden über der Obergrenze des normalen aPTT-Werts für den Studienort liegt, wird die ODSH-Infusionsrate wie im Protokoll empfohlen verringert. Gerinnungs- und Blutungsanomalien werden vom Prüfarzt engmaschig überwacht. Leberenzyme werden auch während der Studie überwacht.
Tag 1, 2, 3 und 4

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
PK: ODSH-Plasmablutspiegel im Steady State
Zeitfenster: Tag 3 (während Tag 3 der ODSH IV-Dauerinfusion)
Bewerten Sie die Plasmaspiegel von ODSH im Steady State
Tag 3 (während Tag 3 der ODSH IV-Dauerinfusion)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Chimerix

Ermittler

  • Hauptermittler: Mark Russell, MD, Division of Pediatric Cardiology, University of Michigan Health System

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Juli 2010

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Februar 2012

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Februar 2012

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

9. Juli 2010

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

12. Juli 2010

Zuerst gepostet (Schätzen)

13. Juli 2010

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

2. Dezember 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

1. Dezember 2021

Zuletzt verifiziert

1. August 2015

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • PGX-ODSH-2009-PLE

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Proteinverlust-Enteropathie

Klinische Studien zur ODSH bei 0,125 mg/kg/h

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