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Efficacité de FOLFOX par rapport à FOLFOX plus Aflibercept chez les patients mutants K-ras présentant des métastases hépatiques résécables (BOS3)

8 mai 2017 mis à jour par: European Organisation for Research and Treatment of Cancer - EORTC

BOS3 : essai randomisé de phase II/III évaluant l'efficacité du FOLFOX seul par rapport au FOLFOX plus Aflibercept chez le mutant K-ras comme traitement périopératoire chez les patients atteints de métastases hépatiques résécables du cancer colorectal.

Les patients présentant de multiples métastases hépatiques innombrables ne viendront probablement jamais à la résection, cependant, pour tous les autres, y compris les patients avec de nombreuses métastases multiples ou de grandes métastases, la résection doit être envisagée après une chimiothérapie limitée.

Il existe un consensus pour une chimiothérapie de fond composée de fluoropyrimidine + oxaliplatine. FOLFOX a été utilisé dans la précédente étude EORTC et est à nouveau recommandé.

L'ajout d'agents ciblés à la chimiothérapie standard dans la stratégie périopératoire pour le mCRC pourrait augmenter l'ORR et la résécabilité R0, sans augmentation significative de la toxicité, se traduisant donc par un meilleur résultat.

BOS2 (EORTC 40091) a été conçu pour tester cette hypothèse chez des patients présentant un profil de type KRAS wold.

Il a été décidé en parallèle de concevoir une étude ouverte, randomisée, multicentrique, de phase II-III à 2 bras visant cette fois à recruter des patients mutés KRAS.

Bras A : (standard) mFOLFOX6 + Chirurgie Bras B : (expérimental) mFOLFOX6 + Aflibercept + Chirurgie

Aperçu de l'étude

Statut

Retiré

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Phase

  • Phase 2
  • Phase 3

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 75 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • CCR histologiquement prouvé avec 1 à 8 métastases hépatiques métachrones ou synchrones considérées comme totalement résécables
  • La tumeur primaire (ou métastase hépatique) du CCR doit être de statut KRAS "mutant"
  • Les patients doivent avoir subi une résection complète (R0) de la tumeur primaire au moins 4 semaines avant la randomisation. Soit pour les patients avec métastases synchrones la tumeur primaire peut être réséquée (R0) en même temps que les métastases hépatiques si : le patient a une tumeur primaire non obstructive et est apte à recevoir une chimiothérapie préopératoire (3-4 mois) avant la chirurgie1.
  • Maladie hépatique mesurable par RECIST version 1.1
  • Les patients doivent être âgés de 18 ans ou plus
  • Un indice de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 0 ou 1
  • Une chimiothérapie adjuvante antérieure pour le CCR primaire est autorisée si elle est terminée au moins 12 mois avant l'inclusion dans cette étude
  • Tous les tests suivants doivent être effectués dans les 4 semaines précédant la randomisation :
  • Statut hématologique : neutrophiles (ANC) = 1,5x10 9/L ; plaquettes = 100x10 9/L; hémoglobine = 9g/dL
  • Créatinine sérique = 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
  • Protéinurie < 2+ (analyse d'urine sur bandelette) ou =1g/24h.
  • Fonction hépatique : bilirubine sérique = 1,5 x limite normale supérieure (LSN), phosphatase alcaline < 5 x LSN
  • Magnésium ≥ limite inférieure de la normale (LLN)
  • Les patients avec une plage de tampon des valeurs normales de +/- 5% pour l'hématologie et +/- 10% pour la biochimie sont acceptables. Cela ne s'appliquera pas à la fonction rénale, y compris la créatinine.
  • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique (ou urinaire) négatif dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
  • Les patientes en âge de procréer/potentiel de procréation doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates, telles que définies par l'investigateur, pendant la période de traitement de l'étude et pendant au moins 6 mois après le dernier traitement de l'étude. Une méthode de contraception hautement efficace est définie comme celle qui entraîne un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée de manière cohérente et correcte.
  • Les sujets féminins qui allaitent doivent interrompre l'allaitement avant la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à 6 mois après le dernier traitement à l'étude.
  • Absence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant l'inscription à l'essai
  • Le patient doit être disposé et capable de se conformer aux exigences du protocole
  • Avant l'enregistrement/la randomisation des patients, un consentement éclairé écrit doit être donné conformément à l'ICH/BPC et aux réglementations nationales/locales.

Critère d'exclusion:

  • Preuve de métastases extra-hépatiques (du CCR)
  • Chimiothérapie antérieure pour une maladie métastatique ou traitement chirurgical (par ex. résection chirurgicale ou ablation par radiofréquence) pour les métastases hépatiques. La radiothérapie seule est autorisée si elle est administrée avant ou après le traitement du protocole
  • Exposition antérieure à une thérapie ciblant le VEGF/VEGFR au cours des 12 derniers mois
  • Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 4 semaines précédant la randomisation
  • Syndrome de Gilbert
  • Antécédents d'infarctus du myocarde et/ou d'AVC dans les 6 mois précédant la randomisation
  • Hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg), ou antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
  • Antécédents ou preuves à l'examen physique de métastases du SNC
  • Une occlusion intestinale
  • Hypercalcémie non contrôlée
  • Neuropathie permanente préexistante (grade NCI = 2)
  • Allergie connue à tout excipient pour étudier les médicaments

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur actif: Bras A : FOLFOX6 modifié et Chirurgie

6 cycles avant et 6 cycles après chirurgie consistant à :

Heure 0 : Oxaliplatine 85 mg/m² IV, perfusion de 2 h

Heure 0 : Acide folinique 400 mg/m² (forme DL) ou 200 mg/m2 (forme L) en perfusion IV de 2 h

Heure 2 : 5-FU 400 mg/m² bolus IV en 2 à 4 minutes

Heure 2 : 5-FU 2400 mg/m² administré en perfusion continue sur 46h.

Au 1er jour d'un cycle de 14 jours
Procédure: Opération
Médicament: FOLFOX6 modifié
Autres noms:
  • 5-FU, acide folinique, oxaliplatine
Expérimental: Bras B : FOLFOX6 modifié + Aflibercept et Chirurgie

6 cycles avant et 6 cycles après chirurgie consistant à :

Heure 0 : Aflibercept 4 mg/kg en perfusion intraveineuse 1 h

Heure 1 : Oxaliplatine 85 mg/m2 en perfusion de 2 h

Heure 1 : Acide folinique 400 mg/m2 (forme DL) ou 200 mg/m2 (forme L) en perfusion de 2 h

Heure 3 : Bolus de 5-FU Bolus IV de 400 mg/m2 en 2 à 4 minutes

Heure 3 : 5-FU 2400 mg/m² administré en perfusion continue sur 46h.

Jour 1 d'un cycle de 14 jours

L'aflibercept doit être administré à tous les cycles, à l'exception du cycle 6 du traitement préopératoire.
Procédure: Opération
Médicament: FOLFOX6 modifié
Autres noms:
  • 5-FU, acide folinique, oxaliplatine
Biologique: Aflibercept
Thérapie ciblée

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survie sans progression
Délai: 1 an
Augmentation du taux de survie sans progression à 1 an dans le bras expérimental (mFOLFOX6 + aflibercept) par rapport au bras mFOLFOX6 seul.
1 an

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse pathologique
Délai: 4 années
Augmentation du taux de réponse pathologique majeure entre le bras mFOLFOX6 seul et chaque bras expérimental.
4 années
Taux de résection
Délai: 4 années
Comparez le pourcentage de patients ayant une résection totale avec ces trois traitements.
4 années
La survie globale
Délai: 8 années
La survie globale est définie comme l'intervalle de temps entre la date de randomisation et la date du décès. Les patients encore vivants lors du dernier dépistage seront censurés à la date du dernier suivi.
8 années
Sécurité
Délai: 4 années
Tous les événements indésirables seront enregistrés ; l'investigateur évaluera si ces événements sont liés au médicament (possibilité raisonnable, aucune possibilité raisonnable) et cette évaluation sera enregistrée dans la base de données pour tous les événements indésirables.
4 années

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

European Organisation for Research and Treatment of Cancer - EORTC

Collaborateurs

Sanofi

Les enquêteurs

  • Chaise d'étude: Bernard Nordlinger, Pr., C.H.U. AMBROISE PARE AP-HP, Boulogne-Billancourt, France

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 décembre 2012

Achèvement primaire (Anticipé)

1 décembre 2015

Achèvement de l'étude (Anticipé)

1 décembre 2016

Dates d'inscription aux études

Première soumission

16 juillet 2012

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

18 juillet 2012

Première publication (Estimation)

20 juillet 2012

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

9 mai 2017

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

8 mai 2017

Dernière vérification

1 mai 2017

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • EORTC-1207
  • 2012-002317-18 (Numéro EudraCT)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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