Blinatumomab et chimiothérapie combinée ou dasatinib, prednisone et blinatumomab dans le traitement des patients âgés atteints de leucémie aiguë lymphoblastique

Critère d'intégration:

• Inscription Étape 1 - Induction/Réinduction :

• Les patients doivent avoir un nouveau diagnostic morphologique de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) précurseur des lymphocytes B (non lymphocytaire T) sur la base des critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) ; les patients atteints de la maladie de Burkitt (L3) sont exclus ; les patients atteints de LAL Ph-positive ou Ph-like avec des mutations sensibles au dasatinib ou des fusions de kinases peuvent avoir des diagnostics récidivants ou réfractaires

  • REMARQUE : Les patients Ph-positifs en rechute/réfractaires ou les patients de type Ph présentant des mutations sensibles au dasatinib ou des fusions de kinases qui ont déjà été exposés au dasatinib ou à un autre inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) de 2e ou 3e génération commenceront le protocole de traitement avec la cohorte 2 : -cycle d'induction 1

• Les patients doivent avoir un diagnostic de LAL à chromosome Philadelphie négatif ou de LAL à chromosome Ph positif par cytogénétique, hybridation in situ par fluorescence (FISH) ou réaction en chaîne par polymérase (PCR) ; les patients seront enregistrés pour recevoir un traitement dans la cohorte 1 (ph-) ou la cohorte 2 (Ph+ ou Ph-like DSMKF) sur la base de ces résultats ; les échantillons de diagnostic doivent être soumis au laboratoire de cytogénétique local approuvé par les modifications d'amélioration du laboratoire clinique (CLIA) du site et les résultats des tests (cytogénétique, FISH ou PCR) doivent confirmer le statut Ph avant l'enregistrement ; s'il n'est pas déjà connu, le statut de l'homologue 1 de l'oncogène viral de la leucémie murine d'Abelson (p190 ou p210) (p190 ou p210) doit être évalué chez les patients Ph-positifs par PCR

  • Pour la cohorte 2, les tests de type Ph ne sont pas spécifiquement requis pour cette étude ; cependant, pour être inscrit dans la cohorte 2 selon le critère Ph-like DSMKF, le patient doit avoir une signature Ph-like activatrice connue ou présumée et une mutation sensible au dasatinib ou une fusion de kinases, telles que : ABL1, ABL2, récepteur du facteur 1 stimulant les colonies (CSF1R), le récepteur bêta du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFRB), le récepteur alpha du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFRA) ou le récepteur du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR) qui a été autrement identifié comme faisant partie de la norme de soins normale ; avant d'enregistrer tout patient présentant une signature de type Ph activante connue ou présumée et des mutations sensibles au dasatinib ou des fusions de kinases (DSMKF), les médecins traitants doivent confirmer leur éligibilité auprès des chaires d'étude par e-mail ; les présidents d'étude doivent répondre par e-mail avec la confirmation de l'éligibilité du patient avant l'inscription du patient
• Tous les patients nouvellement diagnostiqués doivent avoir des preuves de LAL dans leur moelle ou leur sang périphérique avec au moins 20 % de lymphoblastes présents dans le sang ou la moelle osseuse prélevés dans les 28 jours précédant l'inscription ; tous les patients en rechute/réfractaires (cohorte 2) doivent avoir au moins 5 % de lymphoblastes présents dans le sang ou la moelle osseuse prélevés dans les 28 jours précédant l'inscription ; pour les patients en rechute/réfractaires, les rapports pathologiques et cytogénétiques (tous deux depuis le diagnostic initial) doivent être soumis au moment de l'inscription ; si une aspiration de moelle osseuse ne peut pas être obtenue malgré une tentative (prélèvement sec), des tests immunohistochimiques (IHC) appropriés, y compris CD19, doivent être effectués sur la biopsie de moelle osseuse pour déterminer la lignée ; pour la LAL dans la moelle ou le sang périphérique, un immunophénotypage des lymphoblastes du sang ou de la moelle doit être réalisé pour déterminer la lignée (cellule B, cellule T ou cellule mixte B/T) ; des études de marqueurs appropriées, y compris le groupe de différenciation (CD)19 (cellule B), doivent être effectuées ; la co-expression des antigènes myéloïdes (CD13 et CD33) n'exclura pas les patients ; si possible, les marqueurs spécifiques de la lignée (cellules myéloïdes) doivent être déterminés ; l'échantillon de sang/moelle osseuse pour ces tests doit être obtenu dans les 28 jours précédant l'enregistrement ; les patients atteints uniquement d'une maladie extramédullaire en l'absence d'atteinte de la moelle osseuse ou du sang ne sont pas éligibles
• Le patient ne doit pas avoir d'antécédents ou de présence de pathologies du système nerveux central (SNC) cliniquement pertinentes telles que l'épilepsie, les convulsions, la parésie, l'aphasie, les accidents vasculaires cérébraux, les lésions cérébrales graves, la démence, la maladie de Parkinson, la maladie cérébelleuse, le syndrome cérébral organique, la psychose, l'ALL active dans le SNC confirmé par l'analyse du liquide céphalo-rachidien (LCR) ou d'autres anomalies importantes du SNC
• Les patients doivent subir une ponction lombaire pour déterminer l'implication du système nerveux central dans la LAL dans les 14 jours précédant l'inscription ; les patients atteints de SNC3 sont exclus de l'essai ; les patients atteints de CNS1 ou CNS2 seront éligibles, mais seront surveillés pour l'implication du SNC ; notez que le méthotrexate intrathécal administré pendant la ponction lombaire préalable à l'étude peut compter comme la première dose de thérapie intrathécale requise dans le cadre de l'étude
• Cohorte I, patients Ph-négatifs uniquement : les patients ne doivent avoir reçu aucune chimiothérapie, radiothérapie ou autre traitement antérieur pour le traitement de la LAL (autres que ceux indiqués ci-dessous) et ne doivent recevoir aucun traitement immunosuppresseur ; les patients peuvent n'avoir reçu aucun traitement expérimental antérieur dans les 28 jours précédant l'inscription ; les patients ne doivent avoir reçu aucun traitement par anticorps monoclonaux dans les 42 jours suivant l'inscription ; les patients peuvent avoir reçu ce qui suit à tout moment avant l'inscription : chimiothérapie à faible dose, y compris : cyclophosphamide 1 g/m^2, 6-mercaptopurine par voie orale ou méthotrexate par voie orale (une autre chimiothérapie à faible dose peut être autorisée, mais toute autre option non répertoriée ici doit être confirmé avec les chaises d'étude), thérapie TKI, stéroïdes, hydroxyurée, leucaphérèse, chimiothérapie intrathécale ou vincristine

• Cohorte I, patients Ph-négatifs uniquement : dans le cas où le nombre de blastes dans la moelle osseuse du patient est >= 50 % de blastes, les patients peuvent être enregistrés mais doivent recevoir des stéroïdes pendant 3 à 5 jours afin de réduire la charge tumorale avant l'administration du blinatumomab, comme suit

  • Un traitement de préphase avec de la dexaméthasone (10-20 mg/m^2) pendant 3 à 5 jours est nécessaire pour les patients présentant des blastes de moelle osseuse > 50 %, des blastes sanguins périphériques de 15 000/uL ou plus, ou une élévation de la lactate déshydrogénase (LDH) suggérant rapidement maladie évolutive selon l'avis de l'investigateur

    • Le prétraitement doit se terminer au moins 24 heures avant la première dose de blinatumomab (bien que de la dexaméthasone supplémentaire soit automatiquement administrée en tant que prémédication avant la première dose) ; au moment de la première perfusion de blinatumomab, le nombre absolu de blastes périphériques doit être < 25 000/uL
    • Remarque : Pour les besoins de l'étude, le jour 1 du cycle sera le premier jour d'administration du blinatumomab

• Cohorte I, patients Ph-négatifs uniquement : il est préférable, mais pas obligatoire, que les corticostéroïdes et l'hydroxyurée ne commencent qu'après que tous les échantillons de diagnostic ont été obtenus ; cependant, si le patient prenait auparavant des corticostéroïdes et/ou de l'hydroxyurée, cela est autorisé à condition que le patient ait toujours une maladie mesurable au moment de l'aspiration de la moelle osseuse

  • Les corticostéroïdes et/ou l'hydroxyurée, ainsi que l'un des autres traitements mentionnés (à l'exception du cyclophosphamide IV), peuvent continuer à être administrés, à la discrétion du médecin, jusqu'à 1 jour avant l'administration du blinatumomab
  • Le cyclophosphamide IV doit être arrêté au moins 7 jours avant l'administration du blinatumomab

• Cohorte 2, patients DSMKF Ph-positifs et Ph-like uniquement : les patients ne doivent PAS avoir reçu de greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues ou allogéniques antérieures à aucun moment. Les patients ne doivent PAS avoir reçu de chimiothérapie, d'agents expérimentaux ou subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant l'inscription, avec les exceptions suivantes :

  • Les anticorps monoclonaux ne doivent pas avoir été reçus pendant 1 semaine avant l'enregistrement
  • Les cellules T du récepteur d'antigène chimérique (CAR) ne doivent pas avoir été reçues pendant 28 jours avant l'enregistrement
  • Les stéroïdes, l'hydroxyurée, la vincristine, la 6-mercaptopurine, le méthotrexate, la thioguanine et la chimiothérapie intrathécale sont autorisés dans n'importe quel délai avant l'enregistrement ; Les ITK approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) peuvent également être administrés jusqu'à 1 jour avant le début du traitement à l'étude (C1, D1) ; Le cyclophosphamide IV peut être administré à des doses de 1 g/m^2 ou moins jusqu'à 7 jours avant l'enregistrement
• Les patients doivent être >= 65 ans; pour les patients âgés de 65 à 69 ans, le patient doit être jugé inapte à la chimiothérapie d'induction intensive standard à la discrétion de l'investigateur local, ou doit avoir refusé la chimiothérapie intensive standard
• Cohorte I, patients Ph-négatifs uniquement : les patients ne doivent pas être candidats à une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ; REMARQUE : Les sujets jusqu'à l'âge de 70 ans qui sont considérés comme aptes à une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques doivent être pris en compte pour l'inscription sur E1910, afin d'éviter de concurrencer cette étude ; si un patient est considéré comme inapte à une chimiothérapie intensive au moment du diagnostic initial, mais obtient par la suite une rémission complète (RC), il sera alors laissé à la discrétion du médecin traitant d'envisager une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH)
• Les patients doivent avoir un historique complet et un examen physique dans les 28 jours précédant l'inscription
• Les patients doivent avoir un indice de performance Zubrod de 0-2
• Les patients doivent avoir une créatinine sérique = < 1,5 mg/dl dans les 14 jours précédant l'enregistrement
• Les patients doivent avoir de l'aspartate aminotransférase (AST) et de l'alanine aminotransférase (ALT) = < 3,0 x la limite supérieure institutionnelle de la normale (IULN) dans les 14 jours précédant l'enregistrement
• Les patients doivent avoir une bilirubine totale = < 2,0 x IULN dans les 14 jours précédant l'enregistrement
• Les patients doivent avoir une phosphatase alcaline = < 2,5 x IULN dans les 14 jours précédant l'enregistrement
• Les patients ne doivent pas avoir d'infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre qui n'est pas contrôlée (définie comme présentant des signes/symptômes continus liés à l'infection et sans amélioration, malgré des antibiotiques appropriés ou un autre traitement)
• Les patients ne doivent pas avoir les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE)> = neuropathie de grade 2 (crânienne, motrice ou sensorielle) dans les 14 jours précédant l'enregistrement

• Les patients connus pour être positifs pour le VIH (le virus de l'immunodéficience humaine) peuvent être éligibles, à condition qu'ils remplissent les critères supplémentaires suivants dans les 28 jours précédant l'inscription :

  • Aucun antécédent de conditions définissant le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA)
  • Cellules CD4 > 350 cellules/mm^3
  • Si sur les agents antirétroviraux, ne doit pas inclure la zidovudine ou la stavudine
  • Charge virale =< 50 copies d'acide ribonucléique messager du VIH (ARNm)/mm^3 si sous thérapie antirétrovirale combinée (cART) ou =< 25 000 copies d'ARNm du VIH/mm^3 si pas sous cART
  • Les schémas thérapeutiques antirétroviraux hautement actifs (HAART) sont acceptables à condition qu'ils n'aient que de faibles interactions P450A4
• Les patients ne doivent avoir aucune maladie auto-immune connue
• Les patients ne doivent pas avoir d'atteinte testiculaire ; si les résultats cliniques ou échographiques sont équivoques, une biopsie doit être effectuée ; tous les tests pour établir l'implication testiculaire doivent être complétés dans les 14 jours précédant l'inscription
• Les patients présentant des signes de maladie extramédullaire au moment du diagnostic subiront une tomodensitométrie (TDM) ou une imagerie par résonance magnétique (IRM) du thorax, de l'abdomen et du bassin pour obtenir les valeurs de référence dans les 28 jours précédant l'inscription.
• Aucune autre affection maligne antérieure n'est autorisée, à l'exception des cas suivants : cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, cancer du col de l'utérus in situ, cancer de stade I ou II correctement traité dont le patient est actuellement en rémission complète, ou tout autre cancer dont le le patient est sans maladie depuis cinq ans

• Les patients doivent passer les tests suivants dans les 28 jours précédant l'enregistrement pour obtenir des mesures de base :

  • Temps de prothrombine (PT)/temps de thromboplastine partielle (PTT)/rapport international normalisé (INR)/fibrinogène (tous les patients)
  • Cohorte 1, Ph-Patients uniquement : évaluation neurologique
• Patients DSMKF de la cohorte 2, Ph+ et Ph-like uniquement : les patients ne doivent pas présenter d'épanchement péricardique actif, d'ascite ou d'épanchement pleural de quelque grade que ce soit sur la base d'une radiographie pulmonaire et d'un échocardiogramme dans les 28 jours précédant l'inscription ; exception : si l'épanchement est suspecté d'être lié à la leucémie, le patient peut avoir un épanchement péricardique =< grade 2 ou un épanchement pleural =< grade 1
• Cohorte 2, patients Ph+ et Ph-like DSMKF uniquement : les patients doivent avoir une fraction d'éjection >= 45 % sur la base d'un échocardiogramme effectué dans les 28 jours précédant l'enregistrement
• Cohorte 2, patients DSMKF Ph+ et Ph-like uniquement : les patients doivent avoir un QTcF (selon le calcul de Fridericia) < 480/msec sur la base d'un électrocardiogramme (ECG) réalisé dans les 28 jours précédant l'inscription
• Cohorte 2, patients DSMKF Ph+ et Ph-like uniquement : les patients ne doivent pas recevoir d'inhibiteurs de la pompe à protons au moment de l'inscription
• Une cytogénétique préthérapeutique doit être effectuée sur tous les patients ; la collecte des échantillons de prétraitement doit être terminée dans les 28 jours précédant l'inscription à S1318 ; les échantillons doivent être soumis au laboratoire de cytogénétique agréé CLIA préféré du site ; Le statut BCR-ABL doit être vérifié chez les patients Ph-positifs par FISH, cytogénétique et/ou PCR avant l'inscription ; si un patient est Ph-positif, une PCR pour p190 et p210 doit être envoyée
• Les patients doivent se voir proposer de participer à la soumission d'échantillons pour de futures recherches ; avec le consentement du patient, les échantillons doivent être soumis comme indiqué
• Cohorte 1, patients Ph-négatifs uniquement : les patients doivent avoir des échantillons soumis pour l'évaluation de l'immunogénicité du blinatumomab ; la collecte des échantillons de prétraitement doit être terminée dans les 28 jours précédant l'inscription à S1318 ; les échantillons doivent être soumis à LabConnect
• Cohorte 2, patients DSMKF Ph-positifs et Ph-like uniquement : les patients doivent accepter que des échantillons soient soumis pour le test d'immunogénicité du blinatumomab s'ils sont ensuite transférés vers un schéma thérapeutique contenant du blinatumomab selon le protocole
• Les patients ou leur représentant légalement autorisé doivent être informés de la nature expérimentale de cette étude et doivent signer et donner un consentement éclairé écrit conformément aux directives institutionnelles et fédérales
• Dans le cadre du processus d'inscription au réseau d'inscription des patients en oncologie (OPEN), l'identité de l'établissement traitant est fournie afin de s'assurer que la date actuelle (dans les 365 jours) de l'approbation du comité d'examen institutionnel pour cette étude a été saisie dans le système
• Inscription Étape 2 - Thérapie post-rémission :

• PATIENTS PH-NÉGATIFS DE LA COHORTE 1 UNIQUEMENT : les patients doivent avoir obtenu une RC ou une RCi dans les 2 cycles d'induction/ré-induction avec le blinatumomab

  • REMARQUE : jour 1 de post-rémission = jour 43 du cycle précédent (+/- 3 jours)

• COHORT 2 PATIENTS DSMKF PH-POSITIFS ET PH-LIKE UNIQUEMENT : les patients Ph+ nouvellement diagnostiqués, les patients DSMKF Ph-like nouvellement diagnostiqués et les patients Ph+ en rechute/réfractaires sans dasatinib ou autre traitement TKI de 2e ou 3e génération doivent avoir obtenu une RC ou une RCi dans 1 cycle d'induction avec dasatinib/prednisone, ou dans les 2 cycles de ré-induction avec blinatumomab ; Les patients atteints de DSMKF Ph+ ou Ph-like en rechute/réfractaire ayant déjà reçu du dasatinib ou un autre traitement par ITK de 2e ou 3e génération doivent avoir obtenu une RC ou une RCi dans les 2 cycles de traitement de réinduction avec le blinatumomab

  • REMARQUE : jour 1 de post-rémission = jour 85 o