Ponatinib chez les participants atteints de leucémie myéloïde chronique en phase chronique (PC-LMC) pour caractériser l'efficacité et l'innocuité d'une gamme de doses (OPTIC)

Critère d'intégration:

1. Avoir une leucémie myéloïde chronique en phase chronique/leucémie myéloïde chronique (PC-LMC) et avoir reçu au moins deux traitements antérieurs par inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) et avoir démontré une résistance au traitement OU avoir des antécédents documentés de présence de mutation T315I après avoir reçu un certain nombre de TKI antérieur.

   o] Le diagnostic de leucémie myéloïde chronique (LMC) sera posé à l'aide de critères hématopathologiques et cytogénétiques standards ; La LMC-PC sera définie par tous les éléments suivants : i <15 % de blastes dans la moelle osseuse ii <30 % de blastes plus promyélocytes dans la moelle osseuse iii <20 % de basophiles dans le sang périphérique. iv >= 100*10^9/litre (L) plaquettes (>=100 000/mm^3). v Aucun signe de maladie extramédullaire sauf hépatosplénomégalie vi Aucun diagnostic antérieur de LMC-AP et de LMC-BP o] L'évaluation cytogénétique lors du dépistage doit démontrer la fusion BCR-ABL1 par la présence du chromosome Philadelphie t(9;22).

   i Les translocations de variantes ne sont autorisées que si elles satisfont au critère d'inclusion 1d.

   o] La résistance à un traitement antérieur par ITK est définie comme suit (les participants doivent répondre à au moins 1 critère) : i Trois mois après le début d'un traitement antérieur par ITK : aucune réponse cytogénétique (> 95 % Ph+) ou échec de l'obtention d'une CHR ou nouvelle mutation ii Six mois après le début d'un traitement TKI antérieur : BCR-ABL1IS > 10 % et/ou Ph+ > 65 % ou nouvelle mutation iii Douze mois après le début d'un traitement TKI antérieur : BCR ABL1IS > 10 % et/ou Ph+ > 35 % ou nouvelle mutation iv À tout moment après le début d'un traitement antérieur par ITK, le développement d'une ou de nouvelles mutations du domaine de la kinase BCR-ABL1 v À tout moment après le début d'un traitement antérieur par ITK, le développement d'une nouvelle évolution clonale vi À tout moment après le début d'un traitement TKI antérieur, la perte de CHR ou de CCyR, ou la perte confirmée de MMR dans 2 tests consécutifs, dont l'un a un niveau de transcrit BCR-ABL1IS >= 1 % ou une nouvelle mutation o] > 1 % de BCR-ABL1IS comme le montre la réaction en chaîne de la polymérase en temps réel

2. Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.

3. Avoir une fonction rénale adéquate telle que définie par le critère suivant :

   o] Créatinine sérique <=1,5*LSN pour l'établissement o] Clairance estimée de la créatinine >=30 millilitres par minute (mL/min) (formule de Cockcroft-Gault)

4. Avoir une fonction hépatique adéquate telle que définie par les critères suivants :

   o] Bilirubine sérique totale <=1,5*ULN, sauf si elle est due au syndrome de Gilbert o] Alanine transaminase (ALT) <=2,5*ULN, ou <=5*ULN si une infiltration leucémique du foie est présente o] Aspartate transaminase (AST) <=2,5*LSN, ou <=5*LSN si une infiltration leucémique du foie est présente

5. Avoir un état pancréatique normal tel que défini par le critère suivant :

   o] Lipase et amylase sériques <=1,5*LSN

6. Avoir un intervalle QT normal corrigé (Frederica) (QTcF) lors de l'évaluation de l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage, défini comme QTcF <= 450 millisecondes (ms) chez les hommes ou <= 470 ms chez les femmes.
7. Avoir un test de grossesse négatif documenté avant l'inscription (pour les femmes en âge de procréer).
8. Accepter d'utiliser une forme de contraception hautement efficace avec les partenaires sexuels à partir de la randomisation jusqu'à au moins 4 mois après la fin du traitement (pour les participants féminins et masculins fertiles).
9. Fournir un consentement éclairé écrit.
10. Être disposé et capable de se conformer aux visites prévues et aux procédures d'étude.
11. Avoir récupéré de toxicités liées à un traitement anticancéreux antérieur au National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 4.0 grade <=1.

Critère d'exclusion:

1. Avoir utilisé des TKI approuvés ou des agents expérimentaux dans les 2 semaines ou 6 demi-vies de l'agent, selon la plus longue des deux, avant de recevoir le médicament à l'étude.
2. A reçu de l'interféron, de la cytarabine ou une immunothérapie dans les 14 jours, ou toute autre chimiothérapie cytotoxique, radiothérapie ou thérapie expérimentale dans les 28 jours précédant la réception de la première dose de ponatinib, ou n'a pas récupéré (> grade 1 selon NCI CTCAE, version 4.0) de EI (sauf alopécie), dus à des agents précédemment administrés.
3. Avoir subi une greffe de cellules souches autologue ou allogénique <60 jours avant de recevoir la première dose de ponatinib ; avez des signes de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) ou de GVHD nécessitant un traitement immunosuppresseur.
4. Sont envisagés pour une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) dans les 6 à 12 mois suivant l'inscription (remarque : le ponatinib ne doit pas être utilisé comme pont vers la GCSH dans cet essai).
5. Prenez des médicaments avec un risque connu de Torsades de Pointes.
6. Ont déjà été traités par ponatinib.
7. Avoir une maladie active du SNC comme en témoigne la cytologie ou la pathologie ; en l'absence de maladie clinique du SNC, la ponction lombaire n'est pas nécessaire. L'histoire elle-même de l'implication du SNC n'est pas exclusive si le SNC a été dégagé avec une ponction lombaire négative documentée.

8. Avoir une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, non contrôlée ou active, y compris, mais sans s'y limiter :

   o] Tout antécédent d'infarctus du myocarde (IM), d'angor instable, d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire (AIT) o] Tout antécédent d'infarctus vasculaire périphérique, y compris l'infarctus viscéral o] Toute procédure de revascularisation, y compris la mise en place d'un stent o] Insuffisance cardiaque congestive (CHF) (New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV) dans les 6 mois précédant l'inscription, ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la limite inférieure de la normale, selon les normes institutionnelles locales, dans les 6 mois précédant à l'inscription o] Antécédents d'arythmie auriculaire cliniquement significative (tel que déterminé par le médecin traitant) ou tout antécédent d'arythmie ventriculaire o] Thromboembolie veineuse, y compris thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire, dans les 6 mois précédant l'inscription

9. Avoir une hypertension non contrôlée (c'est-à-dire > 150 et > 90 pour la pression artérielle systolique (PAS) et la pression artérielle diastolique (PAD) respectivement). Les participants souffrant d'hypertension doivent être sous traitement à l'entrée dans l'étude pour assurer le contrôle de la pression artérielle. Ceux qui nécessitent 3 médicaments antihypertenseurs ou plus doivent être discutés avec le moniteur médical.
10. Avoir un diabète mal contrôlé défini comme des valeurs d'HbA1c > 7,5 %. Les participants atteints de diabète préexistant et bien contrôlé ne sont pas exclus.
11. Avoir un trouble hémorragique important non lié à la LMC.
12. Avoir des antécédents d'abus d'alcool.
13. Avoir des antécédents de pancréatite aiguë dans l'année suivant l'inscription à l'étude ou de pancréatite chronique.
14. Avoir un syndrome de malabsorption ou une autre maladie gastro-intestinale qui pourrait affecter l'absorption orale du médicament à l'étude.
15. Avoir des antécédents d'une autre tumeur maligne, autre que le cancer du col de l'utérus in situ ou le carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ; l'exception est si les participants sont sans maladie depuis au moins 5 ans et sont considérés par l'investigateur comme étant à faible risque de récidive de cette tumeur maligne.
16. Êtes enceinte ou allaitez.
17. Avoir subi une intervention chirurgicale majeure (à l'exception des interventions chirurgicales mineures, telles que la mise en place d'un cathéter ou une biopsie BM) dans les 14 jours précédant la première dose de ponatinib.
18. Avoir une infection active qui nécessite des antibiotiques par voie intraveineuse.
19. Avoir des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine ; les tests ne sont pas requis en l'absence de documentation préalable ou d'antécédents connus.
20. Avoir une condition ou une maladie qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité des participants ou interférerait avec l'évaluation du médicament.
21. Vous avez une hypersensibilité à la substance active ponatinib ou à l'un de ses ingrédients inactifs.