Étude de l'efficacité et de l'innocuité du LCZ696 chez des patients japonais atteints d'insuffisance cardiaque chronique et d'une fraction d'éjection réduite (PARALLEL-HF)

Expérimental: LCZ696

Avant la randomisation, tous les patients ont reçu 50 mg de LCZ696 pendant 2 semaines deux fois par jour (2 fois par jour) comme période de traitement actif de démarrage en simple aveugle. En double aveugle, les patients randomisés de ce bras ont commencé avec 100 mg deux fois par jour (2 fois par jour) pendant 4 semaines. Les patients ont ensuite été augmentés à 200 mg deux fois par jour. à la semaine 4 s'ils étaient tolérants à 100 mg deux fois par jour. La durée totale du traitement pouvait atteindre environ 40 mois.

Médicament: LCZ696

La dose cible au cours de l'étude était de 200 mg de LCZ696 administrés par voie orale. LCZ696 était fourni sous forme de comprimés pelliculés de 50 mg, 100 mg et 200 mg.

Médicament: Placebo à l'énalapril

Enalapril Placebo Comprimés à 2,5 mg, 5 mg et 10 mg

Comparateur actif: Enalapril

Avant la randomisation, tous les patients ont reçu 50 mg de LCZ696 pendant 2 semaines deux fois par jour (2 fois par jour) comme période de traitement actif de démarrage en simple aveugle. En double aveugle, tous les patients randomisés de ce bras ont reçu 5 mg d'énalapril deux fois par jour (2 fois par jour) pendant 4 semaines. Les patients ont ensuite été augmentés à 10 mg deux fois par jour. à la semaine 4 s'ils étaient tolérants à 5 mg deux fois par jour. La durée totale du traitement pouvait atteindre environ 40 mois.

Médicament: Enalapril

La dose cible au cours de l'étude était de 10 mg d'énalapril deux fois par jour, administrés par voie orale. L'énalapril était fourni sous forme de comprimés de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg.

Médicament: Placebo au LCZ696

LCZ696 Placebo Comprimés pelliculés de 50 mg, 100 mg et 200 mg

Nombre de participants ayant eu des critères d'évaluation composites confirmés par le CEC (Clinical Endpoint Committee)

Le critère d'évaluation composite est défini comme un décès cardiovasculaire (CV) ou une hospitalisation pour insuffisance cardiaque (IC) chez les patients japonais souffrant d'insuffisance cardiaque chronique (ICC) et de fraction d'éjection réduite. Les événements liés aux critères composites survenus pendant et après la déclaration de fin d'étude (EOS) ont été signalés par les enquêteurs, mais ces événements n'avaient pas besoin d'être évalués par le Comité des critères cliniques (CEC) et n'étaient pas inclus dans l'analyse d'efficacité.

Taux d'incidents ajusté en fonction de l'exposition (EAIR) des paramètres composites confirmés par la CEC

Le critère d'évaluation composite est défini comme un décès cardiovasculaire (CV) ou une hospitalisation pour insuffisance cardiaque (IC) chez les patients japonais souffrant d'insuffisance cardiaque chronique (ICC) et de fraction d'éjection réduite. EAIR = n/T où n = Nombre total d'événements inclus dans l'analyse. T (100 années-patients) = durée totale jusqu'à l'événement/censure résumée pour les participants du groupe de traitement respectif. Les événements composites survenus au moment et après la déclaration de l'EOS ont été signalés par les enquêteurs, mais ces événements n'avaient pas besoin d'être évalués par le CEC et n'étaient pas inclus dans l'analyse d'efficacité.

Clé secondaire : changement entre la ligne de base et les points temporels prédéfinis de la concentration transformée en log du peptide natriurétique pro-cerveau N-terminal (NT-proBNP)

Le NT-proBNP est une petite protéine produite en grande quantité lorsque le cœur sent qu'il doit travailler plus fort, comme en cas d'insuffisance cardiaque. Les changements entre la ligne de base et les points de temps prédéfinis sur une échelle logarithmique ont été analysés à l'aide d'un modèle ANCOVA à mesures répétées avec traitement, le facteur de stratification dépistant la classification NT-proBNP enregistrée dans le système de réponse Web interactif (IWRS), la visite et le traitement par - interaction de visite en tant que facteurs à effet fixes et valeur logarithmique du biomarqueur de base en tant que covariable, avec une matrice de covariance non structurée commune entre les visites pour chaque traitement. L'analyse utilise toutes les données disponibles jusqu'au mois 6 sur la base de la méthode de vraisemblance avec une hypothèse de données manquantes au hasard (MAR) pour les données manquantes.

Cet enregistrement résume les estimations du rapport Post-baseline /Baseline NT-proBNP.

Clé secondaire : nombre de participants présentant un premier critère d'évaluation triple composite confirmé par le CEC (décès cardiovasculaire (CV), hospitalisation pour insuffisance cardiaque (IC) ou aggravation de l'IC chez les patients ambulatoires)

Le critère d'évaluation composite est défini comme un décès cardiovasculaire (CV) ou une hospitalisation pour insuffisance cardiaque (IC) chez les patients japonais souffrant d'insuffisance cardiaque chronique (ICC) et de fraction d'éjection réduite. Aggravation de l'IC définie comme : aggravation des signes et symptômes de l'IC nécessitant l'ajout d'un nouveau médicament pour le traitement de l'IC, l'initiation d'un traitement IV, l'augmentation de la dose de diurétique en cas d'utilisation persistante pendant ≥ 4 semaines consécutives, ou la mise en place d'une assistance mécanique ou circulatoire telle qu'une ventilation mécanique. , ultrafiltration, hémodialyse, pompe à ballonnet intra-aortique ou dispositif d'assistance ventriculaire. Les événements composites survenus au moment et après la déclaration de l'EOS ont été signalés par les enquêteurs, mais ces événements n'avaient pas besoin d'être évalués par le CEC et n'étaient pas inclus dans l'analyse d'efficacité.

Clé secondaire : EAIR du premier critère d'évaluation triple composite confirmé par le CEC (décès cardiovasculaire (CV), hospitalisation pour insuffisance cardiaque (IC) ou aggravation de l'IC chez les patients ambulatoires)

Aggravation de l'IC définie comme : aggravation des signes et symptômes de l'IC nécessitant l'ajout d'un nouveau médicament pour le traitement de l'IC, l'initiation d'un traitement IV, l'augmentation de la dose de diurétique en cas d'utilisation persistante pendant ≥ 4 semaines consécutives, ou la mise en place d'une assistance mécanique ou circulatoire telle qu'une ventilation mécanique. , ultrafiltration, hémodialyse, pompe à ballonnet intra-aortique ou dispositif d'assistance ventriculaire.

EAIR (taux d'incidence ajusté en fonction de l'exposition pour 100 années-patients) = n/T :

n : nombre total d'événements inclus dans l'analyse. T (100 années-patients) : durée totale jusqu'à l'événement/censure résumée pour les patients du groupe de traitement respectif. Les événements composites survenus au moment et après la déclaration de l'EOS ont été signalés par les enquêteurs, mais ces événements n'avaient pas besoin d'être évalués par le CEC et n'étaient pas inclus dans l'analyse d'efficacité.

Clé secondaire : nombre de participants en fonction des changements dans la classification de la New York Heart Association (NYHA) par rapport à la ligne de base à des moments prédéfinis

La classification NYHA est une évaluation subjective par un médecin de la capacité fonctionnelle et de l'état symptomatique du patient souffrant d'insuffisance cardiaque.

Classe I - Aucune limitation de l'activité physique. Classe II - Légère limitation de l'activité physique. Confortable au repos. L'activité physique ordinaire entraîne de la fatigue, des palpitations, de la dyspnée (essoufflement). Classe III - Limitation marquée de l'activité physique. Confortable au repos. Une activité inférieure à l’ordinaire provoque de la fatigue, des palpitations ou une dyspnée. Classe IV – Incapable de pratiquer une activité physique sans inconfort. Symptômes d'insuffisance cardiaque au repos. Si une activité physique est entreprise, l'inconfort augmente.

Le changement de classe NYHA a été analysé comme une variable ordinale à trois catégories avec des niveaux : « amélioré », « inchangé » et « détérioré », définis respectivement par au moins une amélioration de classe, aucun changement, au moins une détérioration de classe, dans la classe NYHA. . La classe NYHA après le décès des patients a été classée dans la catégorie « aggravée ».

Clé secondaire : changement par rapport à la ligne de base du score récapitulatif clinique pour les symptômes d'insuffisance cardiaque et les limitations physiques évaluées par le questionnaire de cardiomyopathie de Kansas City (KCCQ).

Le KCCQ est un questionnaire auto-administré et nécessite en moyenne 4 à 6 minutes pour le remplir. Il contient 23 éléments couvrant la fonction physique, les symptômes cliniques, la fonction sociale, l'auto-efficacité et les connaissances, ainsi que la qualité de vie (QoL), chacun avec une formulation différente de l'échelle de Likert, y compris les limitations, la fréquence, les problèmes, le changement d'état, la compréhension, etc. . Le score récapitulatif clinique est une moyenne des scores de limitation physique et du total des symptômes. Le score total des symptômes est la moyenne des scores de fréquence des symptômes et de charge des symptômes. Chaque score d'échelle (la limitation physique, la fréquence des symptômes ou la charge des symptômes) est calculé comme la moyenne de ses scores d'éléments et transformé sur une échelle de 0 à 100, un score plus élevé indiquant un niveau de fonctionnement plus élevé. Un score de 100 représente une santé parfaite tandis qu'un score de 0 représente une mort. Un changement de 5 points sur l'échelle des scores, soit sous forme de différence moyenne de groupe, soit sous forme de changement intra-individuel, semble être cliniquement significatif.

Nombre total de CEC confirmés Composite des décès d'origine CV et du total (première et récurrente) hospitalisations pour insuffisance cardiaque

Le nombre total de décès d'origine CV confirmés par le CEC et le nombre total d'hospitalisations pour IC (premières et récurrentes) par patient ont été analysés à l'aide du modèle de régression binomiale négative. Les décès d'origine CV et les hospitalisations pour IC survenus pendant et après la déclaration d'EOS ont été signalés par les enquêteurs, mais ces événements n'avaient pas besoin d'être jugés par le CEC et n'étaient pas inclus dans l'analyse d'efficacité.

Nombre de participants par modification du score composite clinique (tel qu'évalué par la classification NYHA et l'évaluation globale du patient) à des moments prédéfinis

L'évaluation globale a été dérivée de la classification en 7 catégories de l'évaluation globale de l'activité de la maladie en une classification en trois catégories : Améliorée (Marquement améliorée ; modérément améliorée), Inchangée (Légèrement améliorée, inchangée, légèrement aggravée) et Aggravée (Modérément aggravée). , nettement aggravé).

L’évaluation clinique composite a été définie comme suit :

• Amélioré : 1) Si la classe NYHA a diminué d'au moins un niveau et que l'évaluation globale n'était pas pire lors de la visite sélectionnée et qu'il n'y avait pas d'EI majeur jusqu'à la visite sélectionnée ; ou 2) L'évaluation globale a été améliorée et la classe NYHA n'a pas augmenté lors de la visite sélectionnée, et il n'y a eu aucun EI majeur jusqu'à la visite sélectionnée.
• Aggravation : 1) Si le cours de la NYHA a augmenté lors de la visite sélectionnée ; ou 2) L'évaluation globale était pire lors de la visite sélectionnée ; ou 3) ont subi un EI majeur jusqu'à la visite sélectionnée.
• Inchangé : Si ni « Amélioré » ni « Détérioré ».

Nombre de participants présentant une mortalité toutes causes confondues

Le nombre de participants décédés, quelle qu’en soit la cause. Les décès survenus pendant et après la déclaration de l'EOS ont été signalés par les enquêteurs, mais ces événements n'avaient pas besoin d'être jugés par le CEC et n'étaient pas inclus dans l'analyse d'efficacité.

EAIR de mortalité toutes causes confondues

EAIR (taux d'incidence ajusté en fonction de l'exposition pour 100 années-patients) = n/T :

n : nombre total d'événements inclus dans l'analyse. T (100 années-patients) : durée totale jusqu'à l'événement/censure résumée pour les patients du groupe de traitement respectif. Les décès survenus pendant et après la déclaration de l'EOS ont été signalés par les enquêteurs, mais ces événements n'avaient pas besoin d'être jugés par le CEC et n'étaient pas inclus dans l'analyse d'efficacité.

Pourcentage de participants hospitalisés

Pourcentage de participants hospitalisés

Événements d’admission à l’hospitalisation Par participant et par an

Le nombre d'événements d'admission à l'hôpital par participant et par an a été calculé comme le nombre total d'admissions à l'hôpital divisé par la durée totale de l'événement/de la censure résumée pour les patients.

Jours en unité de soins intensifs (USI) par participant et par an

Le nombre de jours en soins intensifs par participant et par an a été calculé comme le nombre total de jours en soins intensifs divisé par la durée totale jusqu'à l'événement/censure résumée pour les patients.

Pourcentage de réhospitalisations

Le pourcentage de participants qui ont été réhospitalisés.

Visites aux urgences/établissements de soins d’urgence pour IC, par patient et par an

Le nombre de visites aux urgences/établissements de soins d'urgence pour IC par patient et par an a été calculé comme le nombre total de visites aux urgences/établissements de soins d'urgence pour IC divisé par la durée totale jusqu'à l'événement/censure résumée pour les patients.

Modification du taux sanguin de NT-proBNP par rapport à la valeur initiale

Le NT-proBNP est une petite protéine produite en grande quantité lorsque le cœur sent qu'il doit travailler plus fort, comme en cas d'insuffisance cardiaque. La variation moyenne par rapport à la ligne de base (valeur post-ligne de base - valeur de base) du NT-proBNP plasmatique a été calculée.

Modification du propeptide N-terminal du procollagène de type III par rapport à la ligne de base

Le Procollagen Type III N-Terminal Propeptide (PIIINP) est un marqueur sérique du renouvellement du collagène, généré lors de la synthèse du collagène de type III. L'augmentation du PIIINP circulant est un marqueur non seulement de la croissance musculaire, mais également de la réparation musculaire et de la fibrose. La variation moyenne par rapport à la valeur initiale (valeur post-ligne de base - valeur de base) du PIIINP sérique a été calculée.

Modifications de la guanosine cyclique 3',5'-monophosphate (GMPc) urinaire par rapport à la valeur initiale

Le GMP cyclique urinaire (GMPc) est un biomarqueur mesuré dans l'urine qui reflète l'activité de biomarqueurs tels que le BNP (Brain Natriuretic Peptide). Des échantillons d'urine du premier matin (FMV) ont été collectés. La variation moyenne par rapport à la ligne de base (valeur post-ligne de base - valeur de base) du GMPc urinaire a été calculée.

Pourcentage de participants atteignant le niveau de dose cible 3 à la semaine 8 et maintenu au mois 4 (extension en ouvert (OLE))

Le pourcentage de participants ayant atteint le niveau de dose cible (200 mg deux fois par jour) à la semaine 8 et maintenu au mois 4 (OLE). Cela indique la tolérance du LCZ696 à la dose cible.

Modification de la classification NYHA par rapport à la ligne de base OLE (OLE)

La classification NYHA est une évaluation subjective par un médecin de la capacité fonctionnelle et de l'état symptomatique du patient souffrant d'insuffisance cardiaque.

Classe I - Aucune limitation de l'activité physique. Classe II - Légère limitation de l'activité physique. Confortable au repos. L'activité physique ordinaire entraîne de la fatigue, des palpitations, de la dyspnée (essoufflement). Classe III - Limitation marquée de l'activité physique. Confortable au repos. Une activité inférieure à l’ordinaire provoque de la fatigue, des palpitations ou une dyspnée. Classe IV – Incapable de pratiquer une activité physique sans inconfort. Symptômes d'insuffisance cardiaque au repos. Si une activité physique est entreprise, l'inconfort augmente.

Le changement de classe NYHA a été analysé comme une variable ordinale à trois catégories avec des niveaux : « amélioré », « inchangé » et « détérioré », définis respectivement par au moins une amélioration de classe, aucun changement, au moins une détérioration de classe, dans la classe NYHA. . La classe NYHA après le décès des patients a été classée dans la catégorie « aggravée ».

Modification des paramètres échocardiographiques clés par rapport à la ligne de base OLE au mois 12 (OLE)

Paramètres échocardiographiques clés :

LAVi- indice de volume auriculaire gauche, LVEDVi- indice de volume diastolique d'extrémité ventriculaire gauche, LVESVi- indice de volume systolique d'extrémité ventriculaire gauche.

Un examen d'écho bidimensionnel et Doppler a été réalisé pour évaluer les paramètres d'écho. Les changements moyens par rapport à la ligne de base (valeur post-ligne de base - valeur de base) dans chaque paramètre ont été calculés. Un changement négatif par rapport à la ligne de base indique une amélioration.

Modification des mesures cardiaques par paramètre échocardiographique clé FEVG, par rapport à la ligne de base OLE au mois 12 (OLE)

Paramètre échocardiographique clé :

FEVG- fraction d'éjection ventriculaire gauche. La FEVG est une mesure exprimée en pourcentage de la quantité de sang que le ventricule gauche pompe à chaque contraction. Les changements moyens par rapport à la ligne de base (valeur post-ligne de base - valeur de base) de la FEVG ont été calculés.

Modification du peptide natriurétique de type B (BNP) de la ligne de base OLE aux points temporels prédéfinis (OLE)

Le BNP est une petite protéine produite en grande quantité lorsque le cœur sent qu'il doit travailler plus fort, comme en cas d'insuffisance cardiaque. La variation moyenne par rapport à la ligne de base (valeur post-ligne de base - valeur de base OLE) du BNP plasmatique a été calculée.

Modification du peptide natriurétique pro-cerveau N-terminal (NT-proBNP) de la ligne de base OLE aux points temporels prédéfinis (OLE)

Le NT-proBNP est une petite protéine produite en grande quantité lorsque le cœur sent qu'il doit travailler plus fort, comme en cas d'insuffisance cardiaque. La variation moyenne par rapport à la ligne de base (valeur post-ligne de base - valeur de base OLE) du NT-proBNP plasmatique a été calculée.

Modification du cGMP urinaire de la ligne de base OLE aux points temporels prédéfinis (OLE)

Le GMP cyclique urinaire (GMPc) est un biomarqueur mesuré dans l'urine qui reflète l'activité de biomarqueurs tels que le BNP (Brain Natriuretic Peptide). Des échantillons ponctuels d’urine ont été collectés. La variation moyenne par rapport à la ligne de base (valeur post-ligne de base - valeur de base OLE) du GMPc urinaire a été calculée.

Association entre la modification de la concentration de NT-proBNP et la modification des paramètres échocardiographiques par rapport à la ligne de base OLE au mois 12 (OLE)

Association (en utilisant le coefficient de corrélation de Pearson) entre le changement par rapport à la ligne de base OLE du NT-proBNP transformé en log et les paramètres échocardiographiques (LAVi, LVEDVi, LVESVi et LVEF)