Estudo da Eficácia e Segurança do LCZ696 em Pacientes Japoneses com Insuficiência Cardíaca Crônica e Fração de Ejeção Reduzida (PARALLEL-HF)

Experimental: LCZ696

Antes da randomização, todos os pacientes receberam 50 mg de LCZ696 por 2 semanas duas vezes ao dia (b.i.d) como período de tratamento ativo cego simples. Na época duplo-cego, os pacientes randomizados neste braço começaram com 100 mg duas vezes ao dia (b.i.d.) durante 4 semanas. Os pacientes foram então titulados para 200 mg b.i.d. na semana 4 se fossem tolerantes a 100 mg b.i.d. A duração total do tratamento foi de aproximadamente 40 meses.

Medicamento: LCZ696

A dose alvo durante o estudo foi LCZ696 200 mg duas vezes ao dia administrada por via oral. LCZ696 foi fornecido em comprimidos revestidos por película de 50 mg, 100 mg e 200 mg.

Medicamento: Placebo para Enalapril

Enalapril Placebo 2,5 mg, 5 mg e 10 mg comprimidos

Comparador Ativo: Enalapril

Antes da randomização, todos os pacientes receberam 50 mg de LCZ696 por 2 semanas duas vezes ao dia (b.i.d) como período de tratamento ativo cego simples. No período duplo-cego, todos os pacientes randomizados neste braço receberam enalapril 5 mg duas vezes ao dia (b.i.d.) durante 4 semanas. Os pacientes foram então titulados para 10 mg b.i.d. na semana 4 se fossem tolerantes a 5 mg b.i.d. A duração total do tratamento foi de aproximadamente 40 meses.

Medicamento: Enalapril

A dose alvo durante o estudo foi enalapril 10 mg duas vezes ao dia, administrada por via oral. O enalapril foi fornecido em comprimidos de 2,5 mg, 5 mg e 10 mg.

Medicamento: Placebo para LCZ696

LCZ696 Placebo 50 mg, 100 mg e 200 mg comprimidos revestidos por película

Número de participantes que tiveram desfechos compostos confirmados pelo CEC (Comitê de Endpoints Clínicos)

O endpoint composto é definido como morte cardiovascular (CV) ou hospitalização por insuficiência cardíaca (IC) em pacientes japoneses com insuficiência cardíaca crônica (ICC) e fração de ejeção reduzida. Os eventos de endpoint composto ocorridos durante e após a declaração de fim de estudo (EOS) foram relatados pelos investigadores, mas esses eventos não precisaram ser julgados pelo Comitê de Endpoint Clínico (CEC) e não foram incluídos na análise de eficácia.

Taxa de incidentes ajustada à exposição (EAIR) de endpoints compostos confirmados pelo CEC

O endpoint composto é definido como morte cardiovascular (CV) ou hospitalização por insuficiência cardíaca (IC) em pacientes japoneses com insuficiência cardíaca crônica (ICC) e fração de ejeção reduzida. EAIR = n/T onde n = Número total de eventos incluídos na análise. T (100 pacientes-ano) = tempo total de duração do evento/censura resumido sobre os participantes do respectivo grupo de tratamento. Os eventos de endpoint composto ocorridos durante e após a declaração de EOS foram relatados pelos investigadores, mas esses eventos não precisaram ser julgados pelo CEC e não foram incluídos na análise de eficácia.

Chave secundária: mudança da linha de base para os pontos de tempo predefinidos na concentração transformada em log do peptídeo natriurético pró-cérebro N-terminal (NT-proBNP)

NT-proBNP é uma pequena proteína produzida em grandes quantidades quando o coração sente que precisa trabalhar mais, como na insuficiência cardíaca. A mudança da linha de base para os pontos de tempo predefinidos em escala logarítmica foi analisada usando um modelo ANCOVA de medidas repetidas com tratamento, o fator de estratificação triagem classificação NT-proBNP registrada no Interactive Web Response System (IWRS), visita e tratamento por- interação de visitas como fatores de efeito fixo e o valor logarítmico do biomarcador basal como covariável, com uma matriz de covariância não estruturada comum entre visitas para cada tratamento. A análise utiliza todos os dados disponíveis até ao mês 6 com base no método de verossimilhança com uma suposição de falta aleatória (MAR) para dados em falta.

Este registro resume as estimativas da razão NT-proBNP pós-linha de base /linha de base.

Chave secundária: número de participantes com primeiro desfecho composto triplo confirmado por CEC (morte cardiovascular (CV), hospitalização por insuficiência cardíaca (IC) ou agravamento da IC em pacientes ambulatoriais)

O endpoint composto é definido como morte cardiovascular (CV) ou hospitalização por insuficiência cardíaca (IC) em pacientes japoneses com insuficiência cardíaca crônica (ICC) e fração de ejeção reduzida. Piora da IC definida como: piora dos sinais e sintomas da IC que requer adição de um novo medicamento para tratamento da IC, início do tratamento IV, aumento da dose do diurético para uso persistente por ≥4 semanas consecutivas, ou instituição de suporte mecânico ou circulatório, como ventilação mecânica , ultrafiltração, hemodiálise, balão intra-aórtico ou dispositivo de assistência ventricular. Os eventos de endpoint composto ocorridos durante e após a declaração de EOS foram relatados pelos investigadores, mas esses eventos não precisaram ser julgados pelo CEC e não foram incluídos na análise de eficácia.

Chave secundária: EAIR do primeiro endpoint composto triplo confirmado por CEC (morte cardiovascular (CV), hospitalização por insuficiência cardíaca (IC) ou agravamento da IC em pacientes ambulatoriais)

Piora da IC definida como: piora dos sinais e sintomas da IC que requer adição de um novo medicamento para tratamento da IC, início do tratamento IV, aumento da dose do diurético para uso persistente por ≥4 semanas consecutivas, ou instituição de suporte mecânico ou circulatório, como ventilação mecânica , ultrafiltração, hemodiálise, balão intra-aórtico ou dispositivo de assistência ventricular.

EAIR (taxa de incidência ajustada à exposição por 100 pacientes-ano)= n/T:

n: Número total de eventos incluídos na análise. T (100 pacientes-ano): tempo total de duração do evento/censura resumido nos pacientes do respectivo grupo de tratamento. Os eventos de endpoint composto ocorridos durante e após a declaração de EOS foram relatados pelos investigadores, mas esses eventos não precisaram ser julgados pelo CEC e não foram incluídos na análise de eficácia.

Chave secundária: número de participantes por mudanças na classificação da New York Heart Association (NYHA) desde a linha de base em pontos de tempo predefinidos

A classificação NYHA é uma avaliação subjetiva do médico sobre a capacidade funcional e o estado sintomático do paciente com insuficiência cardíaca.

Classe I - Sem limitação de atividade física. Classe II - Leve limitação de atividade física. Confortável em repouso. A atividade física comum resulta em fadiga, palpitações, dispneia (falta de ar). Classe III - Limitação acentuada da atividade física. Confortável em repouso. Atividade inferior à normal causa fadiga, palpitação ou dispneia. Classe IV – Incapaz de realizar qualquer atividade física sem desconforto. Sintomas de insuficiência cardíaca em repouso. Se for realizada alguma atividade física, o desconforto aumenta.

A mudança de classe da NYHA foi analisada como uma variável ordinal de três categorias com níveis: "melhorou", "inalterado" e "piorou", definidos por pelo menos uma melhoria de classe, nenhuma mudança, pelo menos uma piora de classe, na classe NYHA, respectivamente . A classe NYHA após os pacientes que faleceram foi categorizada em “piora”.

Chave secundária: mudança da linha de base na pontuação de resumo clínico para sintomas de insuficiência cardíaca e limitações físicas avaliadas pelo Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City (KCCQ).

O KCCQ é um questionário autoaplicável e requer, em média, de 4 a 6 minutos para ser preenchido. Contém 23 itens, abrangendo função física, sintomas clínicos, função social, autoeficácia e conhecimento, e Qualidade de Vida (QV), cada um com diferentes formulações de escala Likert, incluindo limitações, frequência, incômodo, mudança de condição, compreensão, etc. . A pontuação do resumo clínico é uma média da limitação física e da pontuação total dos sintomas. A pontuação total dos sintomas é a média das pontuações da frequência dos sintomas e da carga dos sintomas. Cada pontuação da escala (limitação física, frequência dos sintomas ou carga dos sintomas) é calculada como a média das pontuações dos itens e transformada em uma escala de 0 a 100, com pontuação mais alta indicando maior nível de funcionamento. Uma pontuação de 100 representa saúde perfeita, enquanto uma pontuação de 0 representa morte. Uma mudança de 5 pontos nas pontuações da escala, seja como uma diferença média de grupo ou como uma mudança intra-individual, parece ser clinicamente significativa.

Número total de CEC confirmado composto de morte cardiovascular e total (primeiras e recorrentes) hospitalizações por IC por insuficiência cardíaca

O número total de mortes CV confirmadas por CEC e o total de internações por IC (primeiras e recorrentes) por paciente foram analisados ​​usando o modelo de regressão binomial negativa. As mortes cardiovasculares e as hospitalizações por IC ocorridas durante e após a declaração de EOS foram notificadas pelos investigadores, mas esses eventos não foram obrigados a ser julgados pelo CEC e não foram incluídos na análise de eficácia.

Número de participantes por alterações na pontuação clínica composta (conforme avaliado pela classificação da NYHA e avaliação global do paciente) em pontos de tempo predefinidos

A avaliação global foi derivada da classificação de 7 categorias da avaliação global da atividade da doença para uma classificação de três categorias: Melhorada (Melhorou acentuadamente; melhorou moderadamente), Inalterada (Melhorou ligeiramente, inalterada, piorou ligeiramente) e Piorou (Piora moderadamente , piorou acentuadamente).

A avaliação clínica composta foi definida da seguinte forma:

• Melhorou: 1) Se a classe NYHA diminuiu pelo menos um nível e a Avaliação Global não foi pior na visita selecionada e não houve EA importante até a visita selecionada; ou 2) A avaliação global foi melhorada e a classe NYHA não aumentou na visita selecionada, e não houve EA importante até a visita selecionada.
• Piorou: 1) Se a classe NYHA aumentou na visita selecionada; ou 2) a avaliação global foi pior na visita selecionada; ou 3) sofreu um EA importante até a visita selecionada.
• Inalterado: Se não for "Melhorado" nem "Piorado".

Número de participantes com mortalidade por todas as causas

O número de participantes que morreram por qualquer causa. As mortes ocorridas durante e após a declaração de EOS foram relatadas pelos investigadores, mas esses eventos não foram obrigados a ser julgados pelo CEC e não foram incluídos na análise de eficácia.

EAIR de mortalidade por todas as causas

EAIR (taxa de incidência ajustada à exposição por 100 pacientes-ano)= n/T:

n: Número total de eventos incluídos na análise. T (100 pacientes-ano): tempo total de duração do evento/censura resumido nos pacientes do respectivo grupo de tratamento. As mortes ocorridas durante e após a declaração de EOS foram relatadas pelos investigadores, mas esses eventos não foram obrigados a ser julgados pelo CEC e não foram incluídos na análise de eficácia.

Porcentagem de participantes hospitalizados

Percentual de participantes com internações hospitalares

Eventos de internação hospitalar por participante por ano

O número de eventos de internação hospitalar por participante por ano foi calculado como o número total de internações hospitalares dividido pelo tempo total de duração do evento/censura resumido nos pacientes.

Dias em Unidade de Terapia Intensiva (UTI) por participante, por ano

O número de dias na UTI por participante por ano foi calculado como o número total de dias na UTI dividido pelo tempo total de duração do evento/censura resumido pelos pacientes.

Porcentagem de reinternações

A porcentagem de participantes que tiveram reinternações.

Visitas ao departamento de emergência/unidade de atendimento de urgência para IC por paciente por ano

O número de visitas ao departamento de emergência/unidade de atendimento de urgência por IC por paciente por ano foi calculado como o número total de visitas ao departamento de emergência/unidade de atendimento de urgência por IC dividido pelo tempo total de duração do evento/censura resumido nos pacientes.

Alteração no sangue NT-proBNP desde o início

NT-proBNP é uma pequena proteína produzida em grandes quantidades quando o coração sente que precisa trabalhar mais, como na insuficiência cardíaca. A alteração média da linha de base (valor pós-linha de base - valor da linha de base) no plasma NT-proBNP foi calculada.

Alteração no propeptídeo N-terminal do procolágeno tipo III desde a linha de base

Propeptídeo N-Terminal Procolágeno Tipo III (PIIINP) é um marcador sérico da renovação do colágeno, gerado durante a síntese do colágeno tipo III. O aumento do PIIINP circulante é um marcador não apenas de crescimento muscular, mas também de reparação muscular e fibrose. Foi calculada a alteração média desde a linha de base (valor pós-linha de base - valor da linha de base) no PIIINP sérico.

Alterações na guanosina cíclica 3',5'-monofosfato (cGMP) da urina desde o início

O GMP cíclico urinário (cGMP) é um biomarcador medido na urina que reflete a atividade de biomarcadores como o BNP (peptídeo natriurético cerebral). Foram coletadas amostras de primeira urina matinal (FMV). A alteração média da linha de base (valor pós-linha de base - valor da linha de base) no cGMP da urina foi calculada.

Porcentagem de participantes que atingiram o nível de dose alvo 3 na semana 8 e mantido no mês 4 (extensão de rótulo aberto (OLE))

A porcentagem de participantes que atingiram o nível de dose alvo (200 mg duas vezes ao dia) na Semana 8 e mantiveram no Mês 4 (OLE). Isto indica quão tolerável ao LCZ696 na dose alvo.

Alteração na classificação NYHA da linha de base OLE (OLE)

A classificação NYHA é uma avaliação subjetiva do médico sobre a capacidade funcional e o estado sintomático do paciente com insuficiência cardíaca.

Classe I - Sem limitação de atividade física. Classe II - Leve limitação de atividade física. Confortável em repouso. A atividade física comum resulta em fadiga, palpitações, dispneia (falta de ar). Classe III - Limitação acentuada da atividade física. Confortável em repouso. Atividade inferior à normal causa fadiga, palpitação ou dispneia. Classe IV – Incapaz de realizar qualquer atividade física sem desconforto. Sintomas de insuficiência cardíaca em repouso. Se for realizada alguma atividade física, o desconforto aumenta.

A mudança de classe da NYHA foi analisada como uma variável ordinal de três categorias com níveis: "melhorou", "inalterado" e "piorou", definidos por pelo menos uma melhoria de classe, nenhuma mudança, pelo menos uma piora de classe, na classe NYHA, respectivamente . A classe NYHA após os pacientes que faleceram foi categorizada em “piora”.

Alteração nos principais parâmetros ecocardiográficos da linha de base OLE no mês 12 (OLE)

Principais parâmetros ecocardiográficos:

IVAE- índice de volume atrial esquerdo, LVEDVi- índice de volume diastólico final do ventrículo esquerdo, LVESVi- índice de volume sistólico final do ventrículo esquerdo.

Um exame de ecodoppler bidimensional e doppler foi realizado para avaliar os parâmetros do eco. As alterações médias da linha de base (valor pós-linha de base - valor da linha de base) em cada parâmetro foram calculadas. Uma mudança negativa em relação à linha de base indica melhoria.

Alteração nas medidas cardíacas por parâmetro ecocardiográfico chave FEVE, da linha de base OLE no mês 12 (OLE)

Parâmetro ecocardiográfico chave:

FEVE-fração de ejeção do ventrículo esquerdo. A FEVE é uma medida expressa como uma porcentagem da quantidade de sangue que o ventrículo esquerdo bombeia a cada contração. As alterações médias da linha de base (valor pós-linha de base - valor da linha de base) na FEVE foram calculadas.

Alteração no peptídeo natriurético tipo B (BNP) da linha de base OLE para pontos de tempo predefinidos (OLE)

O BNP é uma pequena proteína produzida em grandes quantidades quando o coração sente que precisa trabalhar mais, como na insuficiência cardíaca. A alteração média da linha de base (valor pós-linha de base - valor da linha de base OLE) no BNP plasmático foi calculada.

Alteração no peptídeo natriurético pró-cérebro N-terminal (NT-proBNP) da linha de base OLE para pontos de tempo predefinidos (OLE)

NT-proBNP é uma pequena proteína produzida em grandes quantidades quando o coração sente que precisa trabalhar mais, como na insuficiência cardíaca. A alteração média da linha de base (valor pós-linha de base - valor da linha de base OLE) no plasma NT-proBNP foi calculada.

Alteração no cGMP da urina da linha de base OLE para pontos de tempo predefinidos (OLE)

O GMP cíclico urinário (cGMP) é um biomarcador medido na urina que reflete a atividade de biomarcadores como o BNP (peptídeo natriurético cerebral). Amostras pontuais de urina foram coletadas. A alteração média da linha de base (valor pós-linha de base - valor da linha de base OLE) no cGMP da urina foi calculada.

Associação entre alteração na concentração de NT-proBNP e alteração nos parâmetros ecocardiográficos da linha de base OLE no mês 12 (OLE)

Associação (usando o coeficiente de correlação de Pearson) entre a alteração da linha de base do OLE no NT-proBNP transformado em log e parâmetros ecocardiográficos (LAVi, LVEDVi, LVESVi e FEVE)