Une étude de phase III pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du GSK1358820 chez des sujets atteints de spasticité des membres supérieurs post-AVC

Critère d'intégration:

• Pour la phase de dépistage (Jour -28 à Jour -1) : Entre 20 et 80 ans au moment du consentement éclairé (ICF).
• Sujets ayant au moins 3 mois d'antécédents de spasticité des membres supérieurs après l'AVC le plus récent.
• Sujets présentant des symptômes spastiques au doigt (y compris le pouce), au poignet et aux fléchisseurs du coude pour lesquels l'investigateur considère que les injections de 400 unités du produit sont nécessaires pour le membre supérieur en fonction des spasmes musculaires et des symptômes du sujet.
• - Sujets ayant des antécédents de traitement de 240 unités du produit pour le membre supérieur au moins 16 semaines avant le dépistage.
• Sujets qui répondent aux critères suivants du MAS lors de la sélection (position de test : assis) : au moins 3 po pour les fléchisseurs du coude et au moins 2 po pour les fléchisseurs des doigts ou du poignet.
• Sujets présentant une spasticité sévère des membres supérieurs, qui mérite d'être traitée avec 400 unités du produit en dose fractionnée et à laquelle on a préalablement injecté 240 unités du produit.
• Sujets dont l'investigateur considère que l'inscription à l'étude ne pose aucun problème sur la base des résultats des données de laboratoire lors de la sélection.
• - Sujets qui n'ont pas d'antécédents de diminution aiguë de la fonction pulmonaire (hospitalisation avec asthme aggravé/maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), pneumonie ou signes de pneumonie, ou maladies réactives anormales des voies respiratoires suggérées sur les radiographies) au cours des 3 derniers mois à dépistage et avoir une fonction pulmonaire stable (la valeur de la saturation en oxygène [SpO2] est >= 95 %).
• Poids corporel> = 40 kilogrammes (kg) lors du dépistage.
• Les sujets masculins ou féminins seront inclus. Les sujets masculins doivent se contenter d'utiliser des méthodes contraceptives très efficaces et le don de sperme doit être évité. Les sujets féminins qui ne sont pas enceintes ou qui n'allaitent pas sont considérés comme éligibles si au moins un des critères suivants est rempli ; potentiel non procréateur, femmes en âge de procréer qui se contentent de suivre les conseils sur la contraception pendant la période d'étude et au moins pendant 3 mois après la dernière dose du produit, pas de projet de grossesse pendant la période d'étude.
• Les sujets qui ont la capacité de signer leur nom sur l'ICF.
• Pour l'inscription à l'étude (Jour 1 [avant l'injection]) : Sujets qui répondent aux critères suivants sur le score MAS : (Position de test : assis) : Au moins 3 dans les fléchisseurs du coude et au moins 2 dans les fléchisseurs des doigts ou du poignet.
• Si des relaxants musculaires à action centrale, des antibiotiques tétracyclines, des anticholinergiques, des benzodiazépines ou des benzamides sont administrés, la dose et le schéma thérapeutique doivent être stables au moins pendant les 2 derniers mois avant le jour 1 ; Sujets qui peuvent maintenir la même posologie et les mêmes schémas thérapeutiques au moins dans la phase en aveugle après l'injection initiale (les réductions de dose et l'arrêt des médicaments sont acceptables dans la phase en ouvert. Cependant, la deuxième augmentation de dose, la reprise et/ou le nouveau traitement ne seront pas effectués).
• Si du baclofène intrathécal est administré, la dose et le schéma thérapeutique doivent être stables au moins pendant le dernier mois avant le jour 1 ; Sujets qui peuvent maintenir la même posologie et les mêmes schémas thérapeutiques au moins dans la phase aveugle après l'injection initiale (le bolus intraveineux n'est pas acceptable, les réductions de dose et l'arrêt des médicaments sont acceptables. Cependant, la deuxième augmentation de dose, la reprise et/ou le nouveau traitement ne seront pas effectués).
• Si des agents antiépileptiques sont administrés, la dose et le schéma thérapeutique doivent être stables au moins pendant 1 mois avant le jour 1 ; Sujets qui peuvent maintenir la même dose et les mêmes schémas thérapeutiques au moins dans la phase en aveugle après l'injection initiale (les réductions de dose et l'arrêt des médicaments sont acceptables dans la phase en ouvert. Cependant, la deuxième augmentation de dose, la reprise et le nouveau traitement ne seront pas effectués).
• Si une thérapie physique, une ergothérapie ou une attelle statique sur les membres supérieurs impliqués dans l'étude est administrée, la fréquence et le schéma thérapeutique doivent être stables au moins pendant les 3 dernières semaines avant le jour 1 ; Sujets pouvant maintenir la même dose et les mêmes schémas thérapeutiques au moins en phase aveugle (Dans la phase en ouvert, la fréquence et le schéma thérapeutique peuvent être modifiés en fonction de l'état de spasticité).

Critère d'exclusion:

• Pour la phase de dépistage (Jour -28 au Jour -1) : les sujets présentent une spasticité nécessitant un traitement du côté non paralytique du membre supérieur.
• Sujets qui ont une contracture fixe dans le muscle du doigt (membre supérieur), du poignet, du coude ou de l'épaule, qui seront impliqués dans l'étude.
• Les sujets qui ont une capsulite ou une subluxation médicalement significative dans l'un des doigts (membre supérieur), du poignet, du coude et de l'épaule, qui seront impliqués dans l'étude, ou dont un investigateur considère que les signes locaux compliqués de douleur peuvent affecter l'évaluation de l'efficacité.
• La spasticité des membres supérieurs des sujets est attribuée à autre chose qu'à un accident vasculaire cérébral (lésion cérébrale traumatique, lésion de la moelle épinière, sclérose en plaques ou paralysie cérébrale).
• Sujets qui ont un taux d'alanine aminotransférase (ALT) 2 fois plus élevé que la limite supérieure de la normale (LSN).
• Sujets qui ont une bilirubine 1,5 fois plus élevée que la LSN (si un fractionnement de la bilirubine montre une bilirubine directe < 35 %, une bilirubine libre 1,5 fois plus élevée que la LSN est acceptable).
• Sujets dont l'investigateur considère la présence d'antécédents médicaux actuels de maladies hépatiques instables ou de maladies des voies biliaires (la condition sera définie par le développement d'une ascite, d'une encéphalopathie, d'une coagulopathie, d'une hypoalbuminémie, de varices œsophagiennes ou gastriques, d'un ictère persistant ou d'une cirrhose hépatique).
• Sujets avec intervalle QT corrigé (QTc) > 450 millisecondes (msec) ou QTc > 480 msec chez les sujets avec bloc de branche.
• Sujets qui utilisent des relaxants musculaires à action périphérique (dantrolène sodique, chlorure de suxaméthonium, bromure de pancuronium, bromure de vécuronium, bromure de rocuronium, etc.) dans la semaine suivant le dépistage.
• Sujets utilisant des agents antibiotiques ayant des effets inhibiteurs de la jonction neuromusculaire : agents antibiotiques aminosides (sulfate de streptomycine, sulfate de kanamycine, sulfate de gentamicine, sulfate de néomycine, chlorhydrate de spectinomycine, etc.), polypeptides (sulfate de polymyxine B), lincomycines (chlorhydrate de lincomycine, clindamycine) et sulfate d'enviomycine dans la semaine suivant le dépistage.
• - Sujets chez qui une tumeur maligne a été diagnostiquée ou qui ont des antécédents de tumeur maligne au cours des 5 dernières années (à l'exception du carcinome basocellulaire ou du carcinome planocellulaire complètement réséqué au moins 12 semaines avant le dépistage).
• Sujets qui ont participé à une autre étude d'un produit expérimental ou à une autre recherche médicale (une étude clinique de pharmacothérapie, non pharmacothérapie ou dispositif interventionnel) dans les 30 jours précédant le dépistage, ou qui participent actuellement à une étude.
• Les sujets concernés susceptibles d'avoir un risque accru de développer une affection médicale/maladie neurologique sous-jacente en raison de l'exposition au produit ; les sujets atteints de myasthénie grave, du syndrome d'Eaton-Lambert, de sclérose latérale amyotrophique ou d'une maladie grave et l'utilisation concomitante d'un médicament susceptible d'inhiber la fonction neuromusculaire.
• Sujets positifs pour les anticorps anti-virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• - Sujets ayant déjà présenté des réactions allergiques ou une hypersensibilité due à la toxine botulique de type A, un agent additif du chlorure de sodium ou de l'albumine sérique humaine.
• Sujets précédemment suspectés d'avoir une production d'anticorps neutralisants par un investigateur lors d'une injection de toxine botulique de type A.
• Sujets qui ont une maladie de la peau telle qu'une infection au site à injecter.
• Sujets qui souffrent d'une maladie grave et instable, ce qui pourrait poser des problèmes pour la sécurité des sujets et le respect de la procédure d'étude.
• Pour l'inscription à l'étude (Jour 1 [avant l'injection]) : sujets atteints de pneumonie par aspiration, rechute d'infection des voies respiratoires inférieures, asthme incontrôlable, MPOC incontrôlable et/ou sous-jacent ou ayant des antécédents de dysfonctionnement respiratoire grave, qui ont été cliniquement pris en compte être une altération de la fonction respiratoire par un investigateur dans les 12 mois précédant la visite du jour 1.
• - Sujets ayant des antécédents d'aspiration, ou des symptômes sous-jacents et/ou des antécédents de symptômes suggérant des risques élevés d'aspiration par un investigateur dans les 12 mois précédant le jour 1 (salivation grave nécessitant un changement de type de régime alimentaire, dysphagie chronique difficile avaler).
• Sujets qui ont été traités avec de la toxine botulique pour la spasticité du membre supérieur moins de 16 semaines avant la visite du jour 1.
• - Sujets ayant subi des interventions chirurgicales, un bloc phénolique, un bloc éthanolique ou un bloc musculaire afférent (MAB) dans les 12 mois précédant la visite du jour 1, ou ces interventions sont prévues pendant la période d'étude dans l'un des doigts (membre supérieur), poignet, coude ou muscles de l'épaule, qui seront impliqués dans l'étude.
• - Les sujets qui ont placé un plâtre chirurgical ou une attelle dynamique dans les 3 mois précédant la visite d'étude du jour 1, et/ou ces interventions sont prévues pour être placées sur le membre supérieur pour être impliquées dans l'étude.
• - Sujets qui ont reçu une injection de corticostéroïde ou d'un agent anesthésique dans le doigt (membre supérieur), le poignet ou les fléchisseurs de l'épaule, qui seront impliqués dans l'étude dans les 3 mois précédant la visite du jour 1, ou ces injections sont prévues pendant l'étude.
• - Sujets ayant reçu une thérapie par contrainte induite par le mouvement (TCIM) dans les 3 mois précédant la visite du jour 1 ou la TCIM est planifiée pendant la phase aveugle.
• - Sujets ayant subi une thérapie par ultrasons, une stimulation nerveuse électrique transcutanée (TENS), une thérapie par stimulation électrique ou une thérapie d'acupuncture dans la partie supérieure du bras, qui seront impliqués dans l'étude dans le mois précédant la visite du jour 1, ou ces thérapies sont prévues au cours de l'étude.