Prévention de la sPTB avec un traitement précoce par pessaire cervical chez les femmes à haut risque de TP (Prometheus)

Le "Prometheus Trial" est un essai clinique prospectif, multicentrique, multinational, ouvert, randomisé, contrôlé en groupes parallèles.

Jusqu'à présent, le facteur de risque de TBP antérieure n'a été étudié que dans des essais contrôlés randomisés (ECR) sur le caproate de 17-hydroxyprogestérone (17-OHPC), qui n'est pas disponible dans la plupart des pays européens ou dans des ECR où le facteur de risque de TBP antérieure était associé à la facteur de risque de raccourcissement cervical.

Au vu des preuves de l'efficacité thérapeutique de la progestérone vaginale, ces facteurs de risque doivent être traités séparément. La progestérone vaginale s'est avérée inefficace dans la prévention de la TBP récurrente, mais a réduit efficacement la TBP chez les femmes ayant un col court.

Pour le traitement par pessaire cervical, il n'y a jusqu'à présent qu'une seule analyse de cohorte pour les facteurs de risque combinés disponibles prouvant que la mise en place d'un pessaire cervical est aussi efficace que le cerclage ou le traitement avec 200 mg de progestérone vaginale pour réduire le taux de naissances prématurées.

Le facteur de risque "antécédents d'au moins une conisation au couteau froid" pour la TBP n'était jusqu'à présent abordé que dans une étude pilote portant sur l'effet du traitement par pessaire chez les femmes asymptomatiques présentant une grossesse unique avec un col échographique court et il a suggéré un effet bénéfique sur la prolongation de la grossesse.

Dans environ 1/3 des grossesses conduisant à la PTB, un raccourcissement cervical se développe. Ici, la pose d'un pessaire cervical est une bonne option thérapeutique. Pour ce facteur de risque, de bonnes preuves sont disponibles pour le traitement par pessaire cervical dans les grossesses simples et gémellaires. Il s'agit du premier ECR visant à étudier l'impact d'un traitement préventif par pessaire cervical pour la prévention de la TBP récurrente chez les femmes ayant des antécédents de TBP et/ou des antécédents d'au moins une conisation.

En outre, cet ECR fait partie de la première méta-analyse prospective mondiale du réseau mondial d'obstétrique en médecine "http://www.globalobstetricsnetwork.org/projects/". Le critère de jugement principal « Survie de l'enfant sans incapacité neurodéveloppementale à l'âge de 3 ans » mesure le résultat à long terme de l'intervention selon les critères CROWN.

Le traitement par pessaire cervical est une option de traitement non invasive, bien tolérée et rentable qui pourrait être facilement mise en œuvre dans la pratique quotidienne s'il s'avère avoir un effet préventif de la TBP. Cela s'applique particulièrement aux pays en développement, où, par exemple, des mesures en série de la longueur du col de l'utérus pour détecter le raccourcissement du col ne sont pas réalisables.

Statistiques:

L'objectif statistique principal est de comparer le critère principal combiné « survie à long terme sans incapacité neuro-développementale à 3 ans de suivi » entre les deux groupes de traitement avec un test du chi carré bilatéral. En général, les comparaisons statistiques seront bilatérales et utiliseront des tests appropriés selon l'échelle du résultat. Une régression logistique multivariée sera ajustée pour contrôler les facteurs de confusion possibles. Les risques relatifs et l'intervalle de confiance à 95 % ainsi que les rapports de cotes ajustés seront calculés pour les résultats binaires. La signification statistique sera acceptée dans tous les cas avec un p≤0,05.

L'évaluation statistique principale sera effectuée à deux moments.

1. L'ensemble complet de données pour les critères d'évaluation secondaires sera disponible après que la dernière femme inscrite à cette étude aura accouché de son nouveau-né, de sorte que l'analyse de ces paramètres de résultat sera effectuée juste après cet événement.
2. Le résultat principal sera évalué 3 ans après que la dernière femme inscrite à cette étude aura accouché de son nouveau-né.

Une analyse descriptive par naissance prématurée sera effectuée en calculant les moyennes et les médianes pour les variables quantitatives et les proportions avec des intervalles de confiance à 95 % pour les variables catégorielles.

De plus, une analyse exploratoire de sous-groupes du collectif d'étude sera effectuée pour comparer l'efficacité du traitement par pessaire cervical chez les femmes ayant une longueur cervicale normale à 12 - 16 semaines de gestation et chez les femmes ayant développé un raccourcissement cervical (< 25 mm) comme facteur de risque supplémentaire.

Un taux d'abandon pouvant atteindre 25 % pour le critère d'évaluation principal est attendu en raison de la longue durée de suivi (3 ans) de l'étude ; mais on ne s'attend pas à ce que des données soient perdues pour les critères d'évaluation secondaires car, pour ces paramètres, l'étude a une courte période de suivi jusqu'au moment de la naissance uniquement.

Une analyse intermédiaire doit être menée sur les paramètres de sécurité clés après la naissance de 150 nouveau-nés : les paramètres de sécurité suivants seront évalués par un test unilatéral avec alpha = 1 %

• au niveau des nouveau-nés : taux de prématurité, délai de naissance, poids de naissance, décès, morbidité néonatale, préjudice de l'intervention
• et sur le plan maternel : taux d'hospitalisation pour menace d'accouchement prématuré < 32 semaines, taux de PRoM < 32 semaines, taux d'infection/inflammation, taux d'intolérance physique ou psychologique au pessaire, taux d'effet indésirable grave (RAS)/effet indésirable grave événement (SAE), décès.

L'essai sera terminé comme négatif si un inconvénient pour le traitement par pessaire peut être trouvé dans l'un de ces tests. Pour garantir un niveau de sécurité élevé, le niveau de signification est choisi de manière plus prudente que dans une correction de Bonferroni. Toutes les analyses seront effectuées avec SPSS® version 19.0 ou ultérieure ("IBM Company SPSS Inc." Siège social, Chicago, Illinois. USA) et R version 3.2.3 ou ultérieure (R Foundation for Statistical Computing, Vienne, Autriche).

Méthodes contre les biais :

• toutes les femmes seront réparties au hasard dans le groupe du pessaire cervical ou dans le groupe témoin dans un rapport de 1:1. La séquence de randomisation est générée par ordinateur avec des tailles de bloc variables à l'aide d'un formulaire de rapport de cas électronique (e-CRF) basé sur le Web (le logiciel en ligne Castor est un système entièrement conforme aux bonnes pratiques cliniques) stratifié pour les centres. Le code d'attribution sera divulgué après confirmation des initiales du patient. Les investigateurs ou le coordinateur de l'essai n'auront pas accès à la séquence de randomisation.
• Les critères d'exclusion ont été choisis pour assurer une répartition égale des risques de complications de la grossesse et de taux de morbidité/mortalité fœtale pour les deux groupes d'étude.
• L'étude est en ouvert puisque le masquage de l'intervention n'est pas possible. Formation des investigateurs : Tous les investigateurs doivent être formés à l'application du pessaire et à la mise en place du cerclage. Les protocoles de qualité doivent être soumis conformément aux exigences de la "Fondation Clara-Angela" pour le placement du pessaire.

Les évaluateurs des résultats ne seront pas informés des interventions. Les allocations de groupe seront basées sur une intention de traiter avec une allocation par protocole comme analyse de sensibilité.

L'étude sera enregistrée et le protocole d'étude est disponible. Les mesures des résultats correspondent à l'ensemble de résultats de base pour l'évaluation des interventions visant à prévenir la TBP publié par l'initiative CROWN.