Профилактика сПТБ с помощью раннего лечения цервикальным пессарием у женщин с высоким риском развития ПТБ (Prometheus)

«Исследование Prometheus» — это проспективное, многоцентровое, многонациональное, открытое, рандомизированное, контролируемое клиническое исследование в параллельных группах.

До сих пор фактор риска предшествующего ЛТБ изучался только в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) для 17-гидроксипрогестерона капроата (17-OHPC), который недоступен в большинстве европейских стран, или в РКИ, где фактор риска предшествующего ЛТБ сочетался с фактор риска укорочения шейки матки.

Глядя на доказательства терапевтической эффективности вагинального прогестерона, эти факторы риска следует рассматривать отдельно. Вагинальный прогестерон оказался неэффективным в профилактике рецидивирующих ПР, но эффективно снижал ПР у женщин с короткой шейкой матки.

Для лечения цервикальным пессарием до настоящего времени имеется только один когортный анализ комбинированных доступных факторов риска, доказывающий, что установка цервикального пессария так же эффективна, как серкляж или лечение 200 мг вагинального прогестерона в снижении частоты преждевременных родов.

Фактор риска «в анамнезе по крайней мере одна конизация холодным ножом» для преждевременных родов до сих пор рассматривался только в пилотном исследовании, изучавшем влияние лечения пессариями у бессимптомных женщин с одноплодной беременностью наряду с короткой сонографической шейкой матки, и это предполагало положительный эффект. о перенашивании беременности.

Примерно в 1/3 беременностей, приводящих к ПТБ, развивается укорочение шейки матки. Здесь размещение цервикального пессария является хорошим терапевтическим вариантом. В отношении этого фактора риска имеются убедительные доказательства применения цервикального пессария при одноплодной и многоплодной беременности. Это первое РКИ, направленное на изучение влияния превентивной терапии цервикальным пессарием на профилактику рецидивов ЛТБ у женщин с ЛТБ в анамнезе и/или в анамнезе, по крайней мере, с одной конизацией.

Кроме того, это РКИ является частью первого в мире проспективного метаанализа в медицинской глобальной сети акушерства «http://www.globalobstetricsnetwork.org/projects/». Первичный результат «Выживаемость детей без нарушения развития нервной системы в возрасте 3 лет» измеряет долгосрочный результат вмешательства в соответствии с критериями CROWN.

Лечение цервикальным пессарием является неинвазивным, хорошо переносимым и экономически эффективным вариантом лечения, который можно легко внедрить в повседневную практику, если окажется, что он оказывает профилактическое действие на ПТБ. Это особенно относится к развивающимся странам, где, например, серийные измерения длины шейки матки для выявления укорочения шейки матки невозможны.

Статистика:

Основная статистическая цель состоит в том, чтобы сравнить первичный комбинированный результат «долгосрочная выживаемость без нарушения развития нервной системы через 3 года наблюдения» между двумя группами лечения с помощью двустороннего критерия хи-квадрат. Как правило, статистические сравнения будут двусторонними и будут использовать соответствующие тесты в соответствии со шкалой результатов. Многомерная логистическая регрессия будет приспособлена для контроля возможных искажающих факторов. Относительные риски и 95% доверительный интервал, а также скорректированные отношения шансов будут рассчитаны для бинарных результатов. Статистическая значимость будет принята во всех случаях при p≤0,05.

Основная статистическая оценка будет проводиться в двух временных точках.

1. Полный набор данных для вторичных конечных точек будет доступен после того, как последняя женщина, включенная в это исследование, родит своего новорожденного, поэтому анализ этих параметров результата будет выполнен сразу после этого события.
2. Первичный результат будет оцениваться через 3 года после рождения новорожденного последней женщиной, участвовавшей в этом исследовании.

Будет проведен описательный анализ преждевременных родов с расчетом средних значений и медиан для количественных переменных и пропорций с 95% доверительными интервалами для категориальных переменных.

Кроме того, будет проведен исследовательский анализ подгрупп исследовательского коллектива, сравнивающий эффективность лечения цервикальным пессарием у женщин с нормальной длиной шейки матки на 12-16 неделе беременности и у женщин, у которых развилось укорочение шейки матки (< 25 мм) в качестве дополнительный фактор риска.

Показатель выбывания до 25% для первичной конечной точки ожидается из-за длительного периода наблюдения (3 года) исследования; но ожидается, что данные по вторичным конечным точкам не будут потеряны, потому что для этих параметров исследование имеет короткий период наблюдения только до момента рождения.

Промежуточный анализ должен быть проведен по ключевым параметрам безопасности после рождения 150 новорожденных: следующие конечные точки безопасности будут оцениваться с помощью одностороннего теста с альфа = 1%

• на уровне новорожденных: частота преждевременных родов, время до рождения, масса тела при рождении, смертность, неонатальная заболеваемость, вред вмешательства
• и на материнском уровне: частота госпитализаций по поводу угрозы преждевременных родов < 32 недель, частота PRoM <32 недель, частота инфекций / воспалений, частота физической или психологической непереносимости пессария, частота тяжелых побочных реакций (SAR) / тяжелых побочных реакций. событие (SAE), смерть.

Испытание будет прекращено как отрицательное, если в одном из этих тестов будет обнаружен недостаток лечения пессарием. Чтобы гарантировать высокий уровень безопасности, уровень значимости выбирается более консервативно, чем в поправке Бонферрони. Весь анализ будет выполняться с помощью SPSS® версии 19.0 или более поздней (штаб-квартира IBM Company SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс. США) и R версии 3.2.3 или более поздней (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия).

Методы против предвзятости:

• все женщины будут случайным образом распределены в группу с цервикальным пессарием или в контрольную группу в соотношении 1:1. Последовательность рандомизации генерируется компьютером с переменными размерами блоков с использованием веб-формы электронной истории болезни (e-CRF) (онлайн-программное обеспечение Castor — это система, полностью совместимая с надлежащей клинической практикой), стратифицированной для центров. Код распределения будет раскрыт после подтверждения инициалов пациента. Исследователи или координатор исследования не будут иметь доступа к последовательности рандомизации.
• Критерии исключения были выбраны таким образом, чтобы обеспечить равное распределение риска осложнений беременности и заболеваемости/смертности плода для обеих групп исследования.
• Исследование является открытым, так как маскировка вмешательства невозможна. Обучение исследователей: Все исследователи должны быть обучены наложению пессария и наложению серкляжа. Протоколы качества должны быть представлены в соответствии с требованиями «Фонда Клары-Анжелы» для установки пессария.

Оценщики результатов не будут осведомлены о вмешательстве. Распределение по группам будет основываться на намерении рассматривать основу с распределением по протоколу как анализ чувствительности.

Исследование будет зарегистрировано, и протокол исследования будет доступен. Показатели результатов соответствуют основным результатам, установленным для оценки вмешательств по предотвращению ПТБ, опубликованным инициативой CROWN.