Prevenção de sPTB com tratamento precoce com pessário cervical em mulheres com alto risco de PTB (Prometheus)

O "Prometheus Trial" é um ensaio clínico prospectivo, multicêntrico, multinacional, aberto, randomizado e controlado em grupos paralelos.

Até agora, o fator de risco para TBP prévia foi investigado apenas em ensaios clínicos randomizados (RCTs) para caproato de 17-hidroxiprogesterona (17-OHPC), que não está disponível na maioria dos países europeus ou em ECRs em que o fator de risco para TBP anterior foi combinado com o fator de risco encurtamento cervical.

Olhando para a evidência da eficácia terapêutica da progesterona vaginal, esses fatores de risco devem ser abordados separadamente. A progesterona vaginal provou ser ineficaz na prevenção de PTB recorrente, mas efetivamente reduziu o PTB em mulheres com colo curto.

Para a terapia com pessário cervical, há até agora apenas uma análise de coorte para os fatores de risco combinados disponíveis, provando que a colocação de um pessário cervical é tão eficaz quanto a cerclagem ou o tratamento com 200 mg de progesterona vaginal na redução da taxa de parto prematuro.

O fator de risco 'história de pelo menos uma conização a faca fria' para TBP foi até agora abordado apenas em um estudo piloto que investigou o efeito do tratamento com pessário em mulheres assintomáticas com gravidez única com colo ultrassonográfico curto e sugeriu um efeito benéfico sobre o prolongamento da gravidez.

Em aproximadamente 1/3 das gestações que levam à TBP, ocorre encurtamento cervical. Aqui a colocação de um pessário cervical é uma boa opção terapêutica. Para este fator de risco, boas evidências estão disponíveis para o tratamento do pessário cervical em gestações únicas e gemelares. Este é o primeiro RCT com o objetivo de investigar o impacto de uma terapia preventiva de pessário cervical para a prevenção de TBP recorrente em mulheres com história de TBP e/ou história de pelo menos uma conização.

Além disso, este ECR faz parte da primeira metanálise prospectiva mundial na medicina Rede Global de Obstetrícia "http://www.globalobstetricsnetwork.org/projects/". O desfecho primário "Sobrevivência de crianças sem deficiência do neurodesenvolvimento aos 3 anos de idade" mede o resultado a longo prazo da intervenção de acordo com os critérios da CROWN.

O tratamento com pessário cervical é uma opção de tratamento não invasiva, bem tolerada e econômica, que pode ser facilmente implementada na prática diária se provar ter um efeito preventivo da TBP. Isso se aplica especialmente aos países em desenvolvimento, onde, por exemplo, medições seriadas do comprimento do colo do útero para detectar o encurtamento do colo do útero não são viáveis.

Estatisticas:

O objetivo estatístico primário é comparar o resultado primário combinado "sobrevivência a longo prazo sem deficiência de neurodesenvolvimento em 3 anos de acompanhamento" entre os dois grupos de tratamento com um teste qui-quadrado bilateral. Em geral, as comparações estatísticas serão bilaterais e usarão testes apropriados de acordo com a escala do resultado. Uma regressão logística multivariada será ajustada para controlar possíveis fatores de confusão. Os riscos relativos e o intervalo de confiança de 95%, bem como as razões de chances ajustadas, serão calculados para os resultados binários. A significância estatística será aceita em todos os casos com p≤0,05.

A avaliação estatística principal será realizada em dois momentos.

1. O conjunto de dados completo para os endpoints secundários estará disponível após a última mulher inscrita neste estudo ter dado à luz seu recém-nascido, portanto, a análise desses parâmetros de resultado será feita logo após este evento.
2. O desfecho primário será avaliado 3 anos após a última mulher incluída neste estudo ter dado à luz seu recém-nascido.

Será realizada análise descritiva por prematuridade calculando-se médias e medianas para variáveis ​​quantitativas e proporções com intervalos de confiança de 95% para variáveis ​​categóricas.

Além disso, uma análise exploratória de subgrupo do estudo coletivo será realizada comparando a eficácia do tratamento com pessário cervical em mulheres com comprimento cervical normal entre 12 e 16 semanas de gestação e em mulheres que desenvolveram encurtamento cervical (< 25 mm) como resultado fator de risco adicional.

Espera-se uma taxa de abandono de até 25% para o desfecho primário devido ao longo tempo de acompanhamento (3 anos) do estudo; mas não se espera que haja perda de dados para os desfechos secundários porque, para esses parâmetros, o estudo tem um curto tempo de acompanhamento apenas até o nascimento.

Uma análise intermediária deve ser realizada nos principais parâmetros de segurança após o nascimento de 150 recém-nascidos: os seguintes parâmetros de segurança serão avaliados por um teste unilateral com alfa = 1%

• no nível dos recém-nascidos: taxa de parto prematuro, tempo até o nascimento, peso ao nascer, morte, morbidade neonatal, dano da intervenção
• e no nível materno: taxa de hospitalização por ameaça de trabalho de parto prematuro < 32 semanas, taxa de PRoM < 32 semanas, taxa de infecção/inflamação, taxa de intolerância física ou psicológica ao pessário, taxa de reação adversa grave (SAR) / reação adversa grave evento (SAE), óbito.

O teste será encerrado como negativo se uma desvantagem para o tratamento com pessário puder ser encontrada em um desses testes. Para garantir um alto nível de segurança, o nível de significância é escolhido de forma mais conservadora do que em uma correção de Bonferroni. Todas as análises serão realizadas com SPSS® versão 19.0 ou posterior ("IBM Company SPSS Inc." Sede, Chicago, Illinois. EUA) e R versão 3.2.3 ou posterior (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Áustria).

Métodos contra viés:

• todas as mulheres serão alocadas aleatoriamente no grupo pessário cervical ou no grupo controle em uma proporção de 1:1. A sequência de randomização é gerada por computador com tamanhos de bloco variáveis ​​usando um formulário de relatório de caso eletrônico baseado na web (e-CRF) (o Online-Software Castor é um sistema totalmente compatível com Boas Práticas Clínicas) estratificado para centros. O código de alocação será divulgado após confirmação das iniciais do paciente. Os investigadores ou o coordenador do estudo não terão acesso à sequência de randomização.
• Os critérios de exclusão foram escolhidos para garantir uma distribuição de risco igual para complicações na gravidez e taxa de morbimortalidade fetal para ambos os grupos de estudo.
• O estudo é aberto, pois não é possível mascarar a intervenção. Treinamento do investigador: Todos os investigadores devem ser treinados na aplicação de pessário e colocação de cerclagem. Os protocolos de qualidade devem ser submetidos de acordo com os requisitos da "Fundação Clara-Angela" para colocação de pessário.

Os avaliadores de resultados serão cegos para as intervenções. As alocações de grupo serão baseadas em uma intenção de tratamento com uma alocação por protocolo como análise de sensibilidade.

O estudo será registrado e o protocolo do estudo estará disponível. As medidas de resultado atendem ao conjunto de resultados principais para a avaliação de intervenções para prevenir a TBP publicada pela iniciativa CROWN.