N-acétyl-L-leucine pour la maladie de Niemann-Pick, type C (NPC)

Critère d'intégration

Les personnes qui répondent à tous les critères suivants sont éligibles pour participer à l'étude :

1. Consentement éclairé écrit signé par le patient et/ou son représentant légal/parent
2. Homme ou femme âgé de ≥ 6 ans en Europe OU ≥ 18 ans aux États-Unis avec un diagnostic confirmé de NPC au moment de la signature du consentement éclairé. Les patients doivent présenter des caractéristiques cliniques de NPC et un test génétique positif pour les mutations dans les deux copies de NPC1 ou dans les deux copies de NPC2.

3. Les femmes en âge de procréer, définies comme une femme préménopausée capable de devenir enceinte, seront incluses si elles sont soit sexuellement inactives (abstinentes sexuellement pendant 14 jours avant la première dose et se poursuivant jusqu'à 28 jours après la dernière dose) ou en utilisant l'un des médicaments suivants contraceptifs très efficaces (c'est-à-dire entraîne un taux d'échec inférieur à 1 % lorsqu'il est utilisé régulièrement et correctement) 14 jours avant la première dose et jusqu'à 28 jours après la dernière dose :

   1. dispositif intra-utérin (DIU);
   2. stérilisation chirurgicale du partenaire (vasectomie pendant 6 mois minimum) ;
   3. contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes ou des progestatifs) associée à l'inhibition de l'ovulation (soit orale, intravaginale ou transdermique);
   4. contraception hormonale progestative seule associée à l'inhibition de l'ovulation (soit orale, injectable ou implantable);
   5. système intra-utérin de libération d'hormones (IUS);
   6. occlusion tubaire bilatérale.

4. Les femmes en âge de procréer doivent avoir subi l'une des procédures de stérilisation suivantes au moins 6 mois avant la première dose :

   1. stérilisation hystéroscopique;
   2. ligature bilatérale des trompes ou salpingectomie bilatérale ;
   3. hystérectomie;
   4. ovariectomie bilatérale;

   OU

   être ménopausée avec aménorrhée depuis au moins 1 an avant la première dose et des taux sériques d'hormone folliculo-stimulante (FSH) compatibles avec le statut post-ménopausique. L'analyse de la FSH pour les femmes ménopausées sera effectuée lors du dépistage. Les taux de FSH doivent se situer dans la plage post-ménopausique déterminée par le laboratoire central.

5. Le patient masculin non vasectomisé s'engage à utiliser un préservatif avec spermicide ou à s'abstenir de rapports sexuels pendant l'étude jusqu'à 90 jours après la dernière dose de médicament à l'étude et la partenaire féminine accepte de se conformer aux critères d'inclusion 3 ou 4. Pour un homme vasectomisé qui a a eu sa vasectomie 6 mois ou plus avant le début de l'étude, il est nécessaire qu'il utilise un préservatif pendant les rapports sexuels. Un homme qui a été vasectomisé moins de 6 mois avant le début de l'étude doit suivre les mêmes restrictions qu'un homme non vasectomisé.
6. S'il s'agit d'un homme, le patient s'engage à ne pas donner de sperme à partir de la première dose jusqu'à 90 jours après l'administration.

7. Les patients doivent relever de :

   a) Un score SARA de 5 ≤ X ≤ 33 points (sur 40) ET i. Dans la plage de 2 à 7 (sur la plage de 0 à 8) du sous-test de marche de l'échelle SARA OU ii. Être capable d'effectuer le 9 Hole Peg Test with Dominant Hand (9HPT-D) (sous-test SCAFI) en 20 ≤ X ≤ 150 secondes.

8. Poids ≥ 15 kg au moment du dépistage.

9. Les patients sont disposés à divulguer leurs médicaments/thérapies existants pour (les symptômes) du NPC, y compris ceux figurant sur la liste des médicaments interdits. Médicaments/thérapies non interdits (par ex. miglustat, orthophonie et kinésithérapie concomitantes) sont autorisés à condition :

   1. L'investigateur ne pense pas que le médicament/la thérapie interférera avec le protocole/les résultats de l'étude
   2. Les patients ont reçu une dose/durée et un type de traitement stables pendant au moins 6 semaines avant la visite 1 (référence 1)
   3. Les patients sont disposés à maintenir une dose stable / à ne pas modifier leur traitement pendant toute la durée de l'étude.
10. Une compréhension des implications de la participation à l'étude, fournie dans les informations écrites du patient et le consentement éclairé des patients ou de leur représentant légal/parent, et démontre une volonté de se conformer aux instructions et d'assister aux visites d'étude requises (pour les enfants, ce critère sera également évalué dans parents ou tuteurs désignés).

Critère d'exclusion

Les personnes qui répondent à l'un des critères suivants ne sont pas éligibles pour participer à l'étude :

1. Patients asymptomatiques
2. Le patient présente des caractéristiques cliniques de NPC et un dépistage de biomarqueurs et/ou un test de filipine positifs, mais un résultat négatif à un test génétique antérieur pour NPC

3. Les patients qui ont l'un des éléments suivants :

   1. diarrhée chronique;
   2. Perte visuelle inexpliquée ;
   3. Malignités ;
   4. Diabète sucré insulino-dépendant.
   5. Antécédents connus d'hypersensibilité à la N-Acétyl-Leucine (DL-, L-, D-) ou dérivés.
   6. Antécédents d'hypersensibilité connue aux excipients d'Ora-Blend® (à savoir saccharose, sorbitol, cellulose, carboxyméthylcellulose, gomme xanthane, carraghénane, diméthicone, méthylparabène et sorbate de potassium).
4. Participation simultanée à une autre étude clinique ou participation à toute étude clinique impliquant l'administration d'un médicament expérimental (IMP ; "médicament à l'étude") dans les 6 semaines précédant la visite 1.
5. Patients présentant un état physique ou psychiatrique qui, à la discrétion de l'investigateur, peut mettre le patient en danger, peut confondre les résultats de l'étude ou peut interférer avec la participation du patient à l'étude clinique.

6. Laboratoires connus cliniquement significatifs (à la discrétion de l'investigateur) en hématologie, coagulation, chimie clinique ou analyse d'urine, y compris, mais sans s'y limiter :

   1. Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) > 5x la limite supérieure de la normale (LSN) ;
   2. Bilirubine totale > 1,5 x LSN, sauf si le syndrome de Gilbert est présent, auquel cas bilirubine totale > 2 x LSN.
7. Utilisation, mauvaise utilisation ou dépendance connue ou persistante de médicaments, de drogues ou d'alcool.
8. Grossesse en cours ou planifiée ou femmes qui allaitent.
9. Patients présentant une déficience visuelle ou auditive sévère (qui n'est pas corrigée par des lunettes ou des prothèses auditives) qui, à la discrétion de l'investigateur, interfère avec leur capacité à effectuer les évaluations de l'étude.
10. Les patients qui ont été diagnostiqués avec de l'arthrite ou d'autres troubles musculo-squelettiques affectant les articulations, les muscles, les ligaments et/ou les nerfs qui en eux-mêmes affectent la mobilité du patient et, à la discrétion de l'investigateur, interfèrent avec leur capacité à effectuer des évaluations d'étude.

11. Les patients ne voulant pas et/ou ne pouvant pas subir une période de sevrage de 6 semaines de l'un des médicaments interdits suivants avant la visite 1 (référence 1) et restent sans médicament interdit jusqu'à la visite 6.

    1. Aminopyridines (y compris la forme à libération prolongée);
    2. N-acétyl-DL-leucine (par ex. Tanganil®);
    3. N-acétyl-L-leucine (interdit s'il n'est pas fourni comme IMP) ;
    4. Riluzole;
    5. gabapentine;
    6. varénicline;
    7. Chlorzoxazone;
    8. sulfasalazine ;
    9. Rosuvastatine.

Critères d'inclusion de la phase d'extension

1. Visite 6 terminée de l'étude parentale IB1001-201
2. L'investigateur principal détermine que la poursuite du traitement avec IB1001 est dans le meilleur intérêt du patient
3. Consentement éclairé écrit signé par le patient et/ou son représentant légal/parent/témoin impartial pour la participation à la phase d'extension

4. Les patients sont prêts à continuer à rester sans les médicaments interdits suivants à partir de la visite 6 pendant toute la durée de la phase de prolongation :

   1. Aminopyridines (y compris la forme à libération prolongée);
   2. N-acétyl-DL-leucine (par ex. Tanganil®);
   3. N-acétyl-L-leucine (interdit s'il n'est pas fourni comme IMP) ;
   4. Riluzole;
   5. gabapentine;
   6. varénicline;
   7. Chlorzoxazone;
   8. sulfasalazine ;
   9. Rosuvastatine.