N-acetil-L-leucina para la enfermedad de Niemann-Pick, tipo C (NPC)

Criterios de inclusión

Las personas que cumplan con todos los siguientes criterios son elegibles para participar en el estudio:

1. Consentimiento informado por escrito firmado por el paciente y/o su representante legal/padre
2. Hombre o mujer de ≥6 años en Europa O ≥18 años en los Estados Unidos con un diagnóstico confirmado de NPC en el momento de firmar el consentimiento informado. Los pacientes deben tener características clínicas de NPC y una prueba genética positiva para mutaciones en ambas copias de NPC1 o en ambas copias de NPC2.

3. Las mujeres en edad fértil, definidas como mujeres premenopáusicas capaces de quedar embarazadas, se incluirán si son sexualmente inactivas (abstinencia sexual durante 14 días antes de la primera dosis continuando hasta 28 días después de la última dosis) o usando uno de los siguientes anticonceptivos altamente efectivos (es decir, da como resultado una tasa de falla <1% cuando se usa de manera constante y correcta) 14 días antes de la primera dosis continuando hasta 28 días después de la última dosis:

   1. dispositivo intrauterino (DIU);
   2. esterilización quirúrgica de la pareja (vasectomía por 6 meses mínimo);
   3. anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estrógenos o progestágenos) asociados con la inhibición de la ovulación (ya sea oral, intravaginal o transdérmico);
   4. anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación (ya sea oral, inyectable o implantable);
   5. sistema de liberación de hormonas intrauterinas (SIU);
   6. Oclusión tubárica bilateral.

4. Las mujeres en edad fértil deben haberse sometido a uno de los siguientes procedimientos de esterilización al menos 6 meses antes de la primera dosis:

   1. esterilización histeroscópica;
   2. ligadura de trompas bilateral o salpingectomía bilateral;
   3. histerectomía;
   4. ooforectomía bilateral;

   O

   ser posmenopáusica con amenorrea durante al menos 1 año antes de la primera dosis y niveles séricos de hormona estimulante del folículo (FSH) consistentes con el estado posmenopáusico. El análisis de FSH para mujeres posmenopáusicas se realizará en la selección. Los niveles de FSH deben estar en el rango posmenopáusico determinado por el laboratorio central.

5. El paciente masculino no vasectomizado acepta usar un condón con espermicida o abstenerse de tener relaciones sexuales durante el estudio hasta 90 días después de la última dosis del medicamento del estudio y la pareja femenina acepta cumplir con los criterios de inclusión 3 o 4. Para un hombre vasectomizado que tiene tuvo su vasectomía 6 meses o más antes del inicio del estudio, se requiere que usen un condón durante las relaciones sexuales. Un hombre que haya sido vasectomizado menos de 6 meses antes del inicio del estudio debe seguir las mismas restricciones que un hombre no vasectomizado.
6. Si es hombre, el paciente acepta no donar esperma desde la primera dosis hasta 90 días después de la administración.

7. Los pacientes deben estar dentro de:

   a) Una puntuación SARA de 5 ≤ X ≤ 33 puntos (de 40) Y i. Dentro del rango de 2 a 7 (fuera del rango de 0 a 8) de la subprueba de marcha de la escala SARA O ii. Ser capaz de realizar la prueba de clavija de 9 orificios con mano dominante (9HPT-D) (subprueba SCAFI) en 20 ≤ X ≤ 150 segundos.

8. Peso ≥15 kg en la selección.

9. Los pacientes están dispuestos a divulgar sus medicamentos/terapias existentes para (los síntomas) de NPC, incluidos los que se encuentran en la lista de medicamentos prohibidos. Medicamentos/terapias no prohibidas (p. miglustat, logopedia concomitante y fisioterapia) están permitidos siempre que:

   1. El investigador no cree que el medicamento o la terapia interfieran con el protocolo o los resultados del estudio.
   2. Los pacientes han estado en una dosis/duración y tipo de terapia estables durante al menos 6 semanas antes de la Visita 1 (Línea de base 1)
   3. Los pacientes están dispuestos a mantener una dosis estable/no cambiar su terapia durante la duración del estudio.
10. Una comprensión de las implicaciones de la participación en el estudio, proporcionada en la información escrita del paciente y el consentimiento informado de los pacientes o su representante legal/padre, y demuestra la voluntad de cumplir con las instrucciones y asistir a las visitas requeridas del estudio (para los niños, este criterio también se evaluará en padres o tutores designados).

Criterio de exclusión

Las personas que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios no son elegibles para participar en el estudio:

1. Pacientes asintomáticos
2. El paciente tiene características clínicas de NPC y una prueba de detección de biomarcadores y/o prueba de filipina positiva, pero un resultado negativo en una prueba genética previa para NPC

3. Pacientes que presenten alguno de los siguientes:

   1. Diarrea crónica;
   2. Pérdida visual inexplicable;
   3. malignidades;
   4. Diabetes mellitus insulinodependiente.
   5. Antecedentes conocidos de hipersensibilidad a la N-Acetil-Leucina (DL-, L-, D-) o derivados.
   6. Antecedentes de hipersensibilidad conocida a los excipientes de Ora-Blend® (es decir, sacarosa, sorbitol, celulosa, carboximetilcelulosa, goma xantana, carragenina, dimeticona, metilparabeno y sorbato de potasio).
4. Participación simultánea en otro estudio clínico o participación en cualquier estudio clínico que involucre la administración de un medicamento en investigación (IMP; 'medicamento del estudio') dentro de las 6 semanas anteriores a la Visita 1.
5. Pacientes con una condición física o psiquiátrica que, a discreción del investigador, pueda poner al paciente en riesgo, pueda confundir los resultados del estudio o pueda interferir con la participación del paciente en el estudio clínico.

6. Laboratorios clínicamente significativos conocidos (a discreción del investigador) en hematología, coagulación, química clínica o análisis de orina, incluidos, entre otros:

   1. Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) >5 veces el límite superior normal (ULN);
   2. Bilirrubina total >1,5x ULN, a menos que esté presente el síndrome de Gilbert, en cuyo caso bilirrubina total >2x ULN.
7. Uso conocido o persistente, mal uso o dependencia de medicamentos, drogas o alcohol.
8. Embarazo actual o planificado o mujeres que están amamantando.
9. Pacientes con discapacidad visual o auditiva severa (que no se corrige con anteojos o audífonos) que, a discreción del investigador, interfiere con su capacidad para realizar las evaluaciones del estudio.
10. Pacientes a los que se les haya diagnosticado artritis u otros trastornos musculoesqueléticos que afecten las articulaciones, los músculos, los ligamentos o los nervios que, por sí mismos, afecten la movilidad del paciente y, a criterio del investigador, interfieran con su capacidad para realizar las evaluaciones del estudio.

11. Pacientes que no deseen o no puedan someterse a un período de lavado de 6 semanas de cualquiera de los siguientes medicamentos prohibidos antes de la Visita 1 (Línea de base 1) y permanezcan sin medicamentos prohibidos hasta la Visita 6.

    1. Aminopiridinas (incluida la forma de liberación sostenida);
    2. N-acetil-DL-leucina (p. ej., Tanganil®);
    3. N-acetil-L-leucina (prohibido si no se proporciona como IMP);
    4. riluzol;
    5. gabapentina;
    6. vareniclina;
    7. clorzoxazona;
    8. sulfasalazina;
    9. Rosuvastatina.

Criterios de Inclusión de la Fase de Extensión

1. Visita completada 6 del estudio de padres IB1001-201
2. El investigador principal determina que el tratamiento adicional con IB1001 es lo mejor para el paciente
3. Consentimiento informado por escrito firmado por el paciente y/o su representante legal/padre/testigo imparcial para participar en la Fase de Extensión

4. Los pacientes están dispuestos a permanecer sin los siguientes medicamentos prohibidos de la visita 6 durante la duración de la fase de extensión:

   1. Aminopiridinas (incluida la forma de liberación sostenida);
   2. N-acetil-DL-leucina (p. ej., Tanganil®);
   3. N-acetil-L-leucina (prohibido si no se proporciona como IMP);
   4. riluzol;
   5. gabapentina;
   6. vareniclina;
   7. clorzoxazona;
   8. sulfasalazina;
   9. Rosuvastatina.