N-acetil-L-leucina para doença de Niemann-Pick, tipo C (NPC)

Critério de inclusão

Indivíduos que atendam a todos os seguintes critérios são elegíveis para participar do estudo:

1. Consentimento informado por escrito assinado pelo paciente e/ou seu representante legal/pai
2. Homem ou mulher com idade ≥6 anos na Europa OU ≥18 anos nos Estados Unidos com diagnóstico confirmado de NPC no momento da assinatura do consentimento informado. Os pacientes devem ter características clínicas de NPC e um teste genético positivo para mutações em ambas as cópias de NPC1 ou em ambas as cópias de NPC2.

3. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como mulheres na pré-menopausa capazes de engravidar, serão incluídas se forem sexualmente inativas (abstinência sexual por 14 dias antes da primeira dose, continuando até 28 dias após a última dose) ou usando um dos seguintes contraceptivos altamente eficazes (ou seja, resulta em <1% de taxa de falha quando usado de forma consistente e correta) 14 dias antes da primeira dose continuando até 28 dias após a última dose:

   1. dispositivo intrauterino (DIU);
   2. esterilização cirúrgica do parceiro (vasectomia por no mínimo 6 meses);
   3. contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio ou progestagênio) associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal ou transdérmica);
   4. contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação (oral, injetável ou implantável);
   5. sistema de liberação de hormônio intrauterino (SIU);
   6. oclusão tubária bilateral.

4. Mulheres sem potencial para engravidar devem ter sido submetidas a um dos seguintes procedimentos de esterilização pelo menos 6 meses antes da primeira dose:

   1. esterilização histeroscópica;
   2. laqueadura tubária bilateral ou salpingectomia bilateral;
   3. histerectomia;
   4. ooforectomia bilateral;

   OU

   estar na pós-menopausa com amenorréia por pelo menos 1 ano antes da primeira dose e níveis séricos de hormônio folículo estimulante (FSH) consistentes com o status da pós-menopausa. A análise de FSH para mulheres na pós-menopausa será feita na triagem. Os níveis de FSH devem estar na faixa pós-menopausa conforme determinado pelo laboratório central.

5. Paciente do sexo masculino não vasectomizado concorda em usar preservativo com espermicida ou abster-se de relações sexuais durante o estudo até 90 dias após a última dose da medicação do estudo e a parceira concorda em cumprir os critérios de inclusão 3 ou 4. Para um homem vasectomizado que tenha teve sua vasectomia 6 meses ou mais antes do início do estudo, é necessário que eles usem preservativo durante as relações sexuais. Um homem que foi vasectomizado menos de 6 meses antes do início do estudo deve seguir as mesmas restrições de um homem não vasectomizado.
6. Se for do sexo masculino, o paciente concorda em não doar esperma desde a primeira dose até 90 dias após a administração.

7. Os pacientes devem se enquadrar em:

   a) Uma pontuação SARA de 5 ≤ X ≤ 33 pontos (em 40) E i. Dentro do intervalo 2-7 (fora do intervalo 0-8) do subteste Marcha da escala SARA OU ii. Ser capaz de realizar o Teste de Estaca de 9 Buracos com Mão Dominante (9HPT-D) (subteste SCAFI) em 20 ≤ X ≤150 segundos.

8. Peso ≥15 kg na triagem.

9. Os pacientes estão dispostos a divulgar seus medicamentos/terapias existentes para (os sintomas) de NPC, incluindo aqueles na lista de medicamentos proibidos. Medicamentos/terapias não proibidos (p. miglustat, fonoaudiologia concomitante e fisioterapia) são permitidos desde que:

   1. O investigador não acredita que a medicação/terapia irá interferir no protocolo/resultados do estudo
   2. Os pacientes estiveram em dose/duração e tipo de terapia estáveis ​​por pelo menos 6 semanas antes da Visita 1 (linha de base 1)
   3. Os pacientes estão dispostos a manter uma dose estável/não alterar sua terapia durante a duração do estudo.
10. Uma compreensão das implicações da participação no estudo, fornecidas nas informações escritas do paciente e consentimento informado pelos pacientes ou seus representantes legais/pais, e demonstra vontade de cumprir as instruções e comparecer às visitas de estudo necessárias (para crianças, este critério também será avaliado em pais ou tutores nomeados).

Critério de exclusão

Indivíduos que atendam a qualquer um dos seguintes critérios não são elegíveis para participar do estudo:

1. Pacientes assintomáticos
2. O paciente tem características clínicas de NPC e uma triagem de biomarcador positivo e/ou teste de filipina, mas um resultado negativo em um teste genético anterior para NPC

3. Pacientes que apresentam qualquer um dos seguintes:

   1. Diarréia crônica;
   2. Perda visual inexplicável;
   3. Malignidades;
   4. Diabetes melito dependente de insulina.
   5. História conhecida de hipersensibilidade à N-Acetil-Leucina (DL-, L-, D-) ou derivados.
   6. História de hipersensibilidade conhecida aos excipientes de Ora-Blend® (nomeadamente sacarose, sorbitol, celulose, carboximetilcelulose, goma xantana, carragenina, dimeticona, metilparabeno e sorbato de potássio).
4. Participação simultânea em outro estudo clínico ou participação em qualquer estudo clínico envolvendo a administração de um medicamento experimental (PIM; 'medicamento do estudo') dentro de 6 semanas antes da Visita 1.
5. Pacientes com uma condição física ou psiquiátrica que, a critério do investigador, possa colocar o paciente em risco, confundir os resultados do estudo ou interferir na participação do paciente no estudo clínico.

6. Laboratórios clinicamente significativos conhecidos (a critério do investigador) em hematologia, coagulação, química clínica ou urinálise, incluindo, entre outros:

   1. Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) >5x limite superior do normal (LSN);
   2. Bilirrubina total >1,5x LSN, a menos que a síndrome de Gilbert esteja presente, caso em que bilirrubina total >2x LSN.
7. Uso conhecido ou persistente, uso indevido ou dependência de medicamentos, drogas ou álcool.
8. Gravidez atual ou planejada ou mulheres que estão amamentando.
9. Pacientes com deficiência visual ou auditiva grave (que não é corrigida por óculos ou aparelhos auditivos) que, a critério do investigador, interfere em sua capacidade de realizar avaliações do estudo.
10. Pacientes diagnosticados com artrite ou outros distúrbios musculoesqueléticos que afetam articulações, músculos, ligamentos e/ou nervos que, por si só, afetam a mobilidade do paciente e, a critério do investigador, interferem em sua capacidade de realizar avaliações do estudo.

11. Pacientes relutantes e/ou incapazes de passar por um período de washout de 6 semanas de qualquer um dos seguintes medicamentos proibidos antes da Visita 1 (linha de base 1) e permanecem sem medicamentos proibidos até a Visita 6.

    1. Aminopiridinas (incluindo a forma de liberação sustentada);
    2. N-Acetil-DL-Leucina (por exemplo Tanganil®);
    3. N-Acetil-L-Leucina (proibido se não for fornecido como IMP);
    4. Riluzol;
    5. Gabapentina;
    6. vareniclina;
    7. Clorzoxazona;
    8. Sulfassalazina;
    9. Rosuvastatina.

Critérios de inclusão da fase de extensão

1. Visita concluída 6 do estudo de pais IB1001-201
2. O Investigador Principal determina que o tratamento adicional com IB1001 seja do melhor interesse do paciente
3. Consentimento informado por escrito assinado pelo paciente e/ou seu representante legal/pais/testemunha imparcial para participação na Fase de Extensão

4. Os pacientes estão dispostos a continuar sem a seguinte medicação proibida da Visita 6 durante toda a Fase de Extensão:

   1. Aminopiridinas (incluindo a forma de liberação sustentada);
   2. N-Acetil-DL-Leucina (por exemplo Tanganil®);
   3. N-Acetil-L-Leucina (proibido se não for fornecido como IMP);
   4. Riluzol;
   5. Gabapentina;
   6. vareniclina;
   7. Clorzoxazona;
   8. Sulfassalazina;
   9. Rosuvastatina.