Lanréotide associé au télotristat éthyl ou à un placebo pour le traitement de première ligne chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines de l'intestin grêle bien différenciées (siNET) avancées avec syndrome carcinoïde de haut niveau (TELEFIRST)

Critère d'intégration:

• Tumeur neuroendocrine histologiquement bien différenciée (grade 1 ou grade 2) de l'intestin grêle primaire (ou primitive inconnue suspectée d'être d'origine de l'intestin grêle) selon la classification OMS / ENETS
• Maladie avancée (localement avancée, métastatique ou récurrente, selon la stadification TNM version 8 ou la dernière classification ENETS), ne se prêtant pas à une chirurgie curative
• Aucun traitement systémique antérieur pour la tumeur neuroendocrine avancée (y compris l'analogue de la somatostatine)

• Syndrome carcinoïde de haut niveau, défini comme :

  • Moyenne ≥4 selles par jour ; les patients auront une période de dépistage préliminaire d'une semaine pour enregistrer la fréquence et la consistance de la diarrhée (seuls ceux qui terminent la période de dépistage préliminaire d'une semaine et sont ≥ 6 jours sur 7 conformes aux entrées du journal seront considérés comme éligibles et aléatoire).

Et

- Niveaux sériques, plasmatiques ou urinaires de 5-HIAA ≥ 2 LSN (dans les 28 jours suivant l'entrée à l'étude)

• Âge ≥ 18 ans (pas de limite supérieure) et espérance de vie > 3 mois
• Valeurs de laboratoire hématologiques, hépatiques et rénales adéquates :
• Neutrophiles >1500 cellules/mm3
• Plaquettes >75 000 cellules/mm3
• Hémoglobine (Hb) > 9 g/dL pour les hommes et > 8 g/dL pour les femmes
• Aspartate transaminase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) : < 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) si le patient n'a pas d'antécédents documentés de métastases hépatiques ou < 5,5 x LSN si le patient a des antécédents documentés de métastases hépatiques
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf si le patient a des antécédents documentés de syndrome de Gilbert)
• Phosphatase alcaline (ALP) < 5 x LSN, si la bilirubine totale est > LSN
• Créatinine sérique < 1,5 x LSN et avec une clairance de la créatinine > 30 ml/min calculée avec la formule MDRD
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) DOIVENT avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 3 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• À moins que le potentiel de procréation n'ait été interrompu par chirurgie/radiothérapie radicale, les femmes en âge de procréer/potentiel de procréation doivent utiliser des mesures contraceptives hautement efficaces, pendant la période de traitement de l'étude et pendant au moins 30 jours après le dernier traitement de l'étude, puis selon la recommandation de l'investigateur. ou directive nationale/institutionnelle. Une méthode de contraception hautement efficace est définie comme celle qui entraîne un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée de manière cohérente et correcte.
• Les sujets féminins qui allaitent doivent interrompre l'allaitement avant la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à 5 mois après le dernier traitement à l'étude.
• Avant l'enregistrement/la randomisation des patients, un consentement éclairé écrit doit être donné conformément à l'ICH/GCP et aux réglementations nationales/locales.

Critère d'exclusion:

• Patients devant être traités par un autre traitement antitumoral (par ex. chimiothérapie, embolisation hépatique, thérapie par récepteur peptidique radionucléide (PRRT)) au moment de l'entrée à l'étude.
• Chirurgie majeure définie comme des procédures nécessitant une anesthésie générale ou une anesthésie régionale majeure dans les 8 semaines précédant l'inscription.
• Administration de tout agent thérapeutique expérimental avant l'enregistrement (les traceurs d'imagerie expérimentaux sont autorisés).
• Patients ayant reçu un traitement systémique antérieur pour le syndrome carcinoïde ou le contrôle tumoral (y compris SSA) ; l'utilisation antérieure de médicaments anti-diarrhéiques tels que le lopéramide ou la codéine est autorisée.
• Patient souffrant de diarrhée et/ou de bouffées vasomotrices dues à une cause autre que la tumeur neuroendocrinienne, telle qu'une malabsorption des graisses, une malabsorption des acides biliaires, des agents pathogènes entériques (parasites ou clostridium difficile), le syndrome de l'intestin court (SBS) ou une tumeur maligne.
• Allergie / antécédent de réaction d'hypersensibilité à l'un des composants du traitement.
• Tout signe de maladie systémique grave ou incontrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, rend indésirable la participation du patient à l'essai.
• Patients atteints d'insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse.
• Insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C).
• Patients présentant des problèmes héréditaires rares connus d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose.
• Tout patient ayant une condition médicale ou psychiatrique qui altère sa capacité à donner un consentement éclairé.
• Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant son inscription à l'essai.

Critères d'inclusion/exclusion pour le suivi à long terme d'une cardiopathie carcinoïde (évalués localement)

• Les patients diagnostiqués avec une cardiopathie carcinoïde au cours de la période de traitement de base ou de 12 mois seront éligibles
• Les patients chez qui on soupçonne une cardiopathie carcinoïde, mais dont les fenêtres d'échocardiographie transthoracique sont médiocres/limitées, ne seront pas éligibles pour un suivi à long terme de la cardiopathie carcinoïde
• Les patients atteints d'une cardiopathie valvulaire modérée/sévère secondaire à une pathologie autre que la cardiopathie carcinoïde (telle que classée par les directives de l'ESC sur les cardiopathies valvulaires10) ne sont pas éligibles
• Les patients atteints d'une maladie cardiaque préexistante du côté droit telle qu'une cardiomyopathie ventriculaire arythmogène et les patients présentant une arythmie auriculaire ou ventriculaire préexistante ne sont pas éligibles
• Les patients atteints de cardiomyopathie préexistante (comme la cardiomyopathie hypertrophique ou la cardiomyopathie dilatée) ne sont pas éligibles
• Les patients porteurs de dispositifs cardiaques implantés (c.-à-d. stimulateurs cardiaques ou un défibrillateur automatique implantable) ne sont pas éligibles