Lanreotida combinada com telotristat etil ou placebo para o tratamento de primeira linha em pacientes com tumores neuroendócrinos do intestino delgado bem diferenciados avançados (siNET) com síndrome carcinoide altamente funcional (TELEFIRST)

Critério de inclusão:

• Tumor neuroendócrino bem diferenciado histologicamente confirmado (grau 1 ou grau 2) do intestino delgado primário (ou primário desconhecido com suspeita de origem no intestino delgado) de acordo com a classificação da OMS/ENETS
• Doença avançada (localmente avançada, metastática ou recorrente, de acordo com o estadiamento TNM versão 8 ou classificação ENETS mais recente), não passível de cirurgia curativa
• Nenhum tratamento sistêmico prévio para o tumor neuroendócrino avançado (incluindo análogo da somatostatina)

• Síndrome carcinoide altamente funcional, definida como:

  • Média ≥4 evacuações por dia; os pacientes terão um período de triagem inicial de uma semana para registro da frequência e consistência da diarreia (Apenas aqueles que concluírem o período de triagem inicial de uma semana e forem ≥6 dias em 7 compatíveis com as entradas do diário serão considerados elegíveis e randomizado).

E

- Níveis de 5-HIAA no soro, plasma ou urina ≥2 LSN (dentro de 28 dias após a entrada no estudo)

• Idade ≥18 anos (sem limite superior) e expectativa de vida >3 meses
• Valores laboratoriais hematológicos, hepáticos e renais adequados:
• Neutrófilos >1500 células/mm3
• Plaquetas >75.000 células/mm3
• Hemoglobina (Hgb) >9 g/dL para homens e >8 g/dL para mulheres
• Aspartato transaminase (AST) e alanina aminotransferase (ALT): <2,5 x limite superior do normal (LSN) se o paciente não tiver histórico documentado de metástases hepáticas ou <5,5 x LSN se o paciente tiver histórico documentado de metástases hepáticas
• Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN (a menos que o paciente tenha um histórico documentado de síndrome de Gilbert)
• Fosfatase alcalina (ALP) <5 x LSN, se a bilirrubina total for > LSN
• Creatinina sérica <1,5 x LSN e com depuração de creatinina > 30 ml/min, conforme calculado com a Fórmula MDRD
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) DEVEM ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 3 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• A menos que o potencial para engravidar tenha sido interrompido por cirurgia/radioterapia radical, as mulheres com potencial para engravidar/reprodutivo devem usar medidas de controle de natalidade altamente eficazes, durante o período de tratamento do estudo e por pelo menos 30 dias após o último tratamento do estudo e, então, de acordo com a recomendação do investigador ou diretriz nacional/institucional. Um método de controle de natalidade altamente eficaz é definido como aquele que resulta em baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta.
• Indivíduos do sexo feminino que estejam amamentando devem descontinuar a amamentação antes da primeira dose do tratamento do estudo e até 5 meses após o último tratamento do estudo.
• Antes do registro/randomização do paciente, o consentimento informado por escrito deve ser fornecido de acordo com o ICH/GCP e os regulamentos nacionais/locais.

Critério de exclusão:

• Doentes que planeiam ser tratados com outro tratamento antitumoral (p. quimioterapia, embolização hepática, terapia com radionuclídeo receptor de peptídeo (PRRT)) no momento da entrada no estudo.
• Cirurgia de grande porte definida como procedimentos que requerem anestesia geral ou anestesia regional de grande porte nas 8 semanas anteriores ao registro.
• Administração de qualquer agente terapêutico em investigação antes do registro (são permitidos traçadores de imagem em investigação).
• Pacientes que receberam qualquer tratamento sistêmico anterior para síndrome carcinóide ou controle tumoral (incluindo SSA); é permitido o uso prévio de medicação antidiarréica como loperamida ou codeína.
• Paciente com diarreia e/ou rubor decorrente de qualquer outra causa que não o tumor neuroendócrino, como má absorção de gordura, má absorção de ácidos biliares, patógenos entéricos (parasitas ou clostridium difficile), síndrome do intestino curto (SIC) ou malignidade.
• Alergia/história de reação de hipersensibilidade a qualquer um dos componentes do tratamento.
• Qualquer evidência de doença sistêmica grave ou descontrolada que, na opinião do investigador, torne indesejável a participação do paciente no estudo.
• Pacientes com doença renal terminal que requerem diálise.
• Pacientes com insuficiência hepática grave (escore C de Child-Pugh).
• Pacientes com problemas hereditários raros conhecidos de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose.
• Qualquer paciente com uma condição médica ou psiquiátrica que prejudique sua capacidade de dar consentimento informado.
• Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo.

Critérios de inclusão/exclusão para acompanhamento de longo prazo para doença cardíaca carcinoide (avaliado localmente)

• Os pacientes diagnosticados com doença cardíaca carcinoide durante o período basal ou o período de tratamento de 12 meses serão elegíveis
• Pacientes com suspeita de cardiopatia carcinóide, mas com janela de ecocardiograma transtorácica ruim/limitada, não serão elegíveis para acompanhamento de cardiopatia carcinóide de longo prazo
• Pacientes com doença cardíaca valvular moderada/grave secundária a qualquer patologia que não seja doença cardíaca carcinoide (conforme classificado pelas diretrizes de doença cardíaca valvular da ESC10) não são elegíveis
• Pacientes com qualquer doença cardíaca preexistente do lado direito, como cardiomiopatia ventricular arritmogênica e pacientes com arritmia atrial ou ventricular pré-existente, não são elegíveis
• Pacientes com cardiomiopatia pré-existente (como cardiomiopatia hipertrófica ou cardiomiopatia dilatada) não são elegíveis
• Pacientes com dispositivos cardíacos implantados (ou seja, marcapassos ou um desfibrilador cardioversor implantável) não são elegíveis