Ланреотид в сочетании с телотристатом этилом или плацебо в качестве терапии первой линии у пациентов с распространенными высокодифференцированными нейроэндокринными опухолями тонкой кишки (siNET) с высокофункциональным карциноидным синдромом (TELEFIRST)

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная хорошо дифференцированная (1 или 2 степень) нейроэндокринная опухоль из первичной тонкой кишки (или неизвестная первичная опухоль с подозрением на тонкокишечное происхождение) по классификации ВОЗ/ENETS
• Распространенное заболевание (местно-распространенное, метастатическое или рецидивирующее, в соответствии с версией 8 стадии TNM или последней классификацией ENETS), не поддающееся радикальному хирургическому вмешательству.
• Отсутствие предыдущего системного лечения распространенной нейроэндокринной опухоли (включая аналог соматостатина)

• Высокофункциональный карциноидный синдром, определяемый как:

  • В среднем ≥4 испражнений в день; пациенты будут иметь однонедельный вводной скрининг для записи частоты и консистенции диареи (только те, кто завершил однонедельный вводной скрининг и ≥6 дней из 7 соответствуют дневниковым записям, будут считаться подходящими и рандомизированные).

И

- Уровни 5-HIAA в сыворотке, плазме или моче ≥2 ВГН (в течение 28 дней после начала исследования)

• Возраст ≥18 лет (без верхнего предела) и ожидаемая продолжительность жизни >3 мес.
• Адекватные гематологические, печеночные и почечные лабораторные показатели:
• Нейтрофилы >1500 клеток/мм3
• Тромбоциты >75 000 клеток/мм3
• Гемоглобин (Hgb) >9 г/дл для мужчин и >8 г/дл для женщин
• Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ): <2,5 x верхняя граница нормы (ВГН), если у пациента нет документированных метастазов в печени в анамнезе, или <5,5 x ВГН, если у пациента есть документально подтвержденные метастазы в печени в анамнезе
• Общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН (если у пациента нет документально подтвержденного анамнеза синдрома Жильбера)
• Щелочная фосфатаза (ЩФ) <5 x ВГН, если общий билирубин >ВГН
• Уровень креатинина в сыворотке <1,5 x ВГН и клиренс креатинина > 30 мл/мин, рассчитанный по формуле MDRD
• Женщины детородного возраста (WOCBP) ДОЛЖНЫ иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 3 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Если детородный потенциал не был устранен хирургическим вмешательством/радикальной лучевой терапией, женщины детородного/репродуктивного потенциала должны использовать высокоэффективные меры контроля над рождаемостью в течение периода исследуемого лечения и в течение как минимум 30 дней после последнего исследуемого лечения, а затем в соответствии с рекомендацией исследователя. или национальное/институциональное руководство. Высокоэффективный метод контроля рождаемости определяется как метод, который приводит к низкой частоте неудач (т.е. менее 1% в год) при последовательном и правильном использовании.
• Субъектам женского пола, кормящим грудью, следует прекратить кормление грудью до приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 5 месяцев после последнего исследуемого препарата.
• Перед регистрацией/рандомизацией пациента необходимо дать письменное информированное согласие в соответствии с ICH/GCP и национальными/местными правилами.

Критерий исключения:

• Пациенты, которых планируется лечить другими противоопухолевыми препаратами (например, химиотерапия, эмболизация печени, радионуклидная терапия пептидных рецепторов (PRRT)) на момент включения в исследование.
• Крупная хирургия определяется как процедуры, требующие общей анестезии или обширной регионарной анестезии в течение 8 недель до регистрации.
• Введение любого исследуемого терапевтического агента до регистрации (разрешены исследовательские индикаторы изображений).
• Пациенты, которые ранее получали какое-либо системное лечение карциноидного синдрома или контроля опухоли (включая АСС); допускается предшествующее использование противодиарейных препаратов, таких как лоперамид или кодеин.
• Пациент с диареей и/или гиперемией по любой причине, кроме нейроэндокринной опухоли, такой как мальабсорбция жиров, мальабсорбция желчных кислот, кишечные патогены (паразиты или Clostridium difficile), синдром короткой кишки (СКК) или злокачественные новообразования.
• Аллергия / история реакции гиперчувствительности на любой из компонентов лечения.
• Любые признаки тяжелого или неконтролируемого системного заболевания, которые, по мнению исследователя, делают участие пациента в исследовании нежелательным.
• Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в диализе.
• Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (по шкале Чайлд-Пью С).
• Пациенты с известными редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
• Любой пациент с медицинским или психическим заболеванием, которое ограничивает его способность дать информированное согласие.
• Любое психологическое, семейное, социологическое или географическое состояние, потенциально препятствующее соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти условия следует обсудить с пациентом до регистрации в исследовании.

Критерии включения/исключения для длительного наблюдения по поводу карциноидной болезни сердца (оценивались на месте)

• Пациенты, у которых диагностирован карциноидный порок сердца во время исходного уровня или в течение 12-месячного периода лечения, будут иметь право на участие.
• Пациенты с подозрением на карциноидную болезнь сердца, но с плохими/ограниченными окнами трансторакальной эхокардиограммы, не подлежат длительному наблюдению за карциноидной болезнью сердца.
• Пациенты с умеренным/тяжелым клапанным пороком сердца, вторичным по отношению к какой-либо патологии, отличной от карциноидной болезни сердца (в соответствии с рекомендациями ESC по клапанным порокам сердца10), не подходят.
• Пациенты с любым ранее существовавшим заболеванием правых отделов сердца, таким как аритмогенная желудочковая кардиомиопатия, и пациенты с ранее существовавшей предсердной или желудочковой аритмией не подходят.
• Пациенты с ранее существовавшей кардиомиопатией (например, гипертрофической кардиомиопатией или дилатационной кардиомиопатией) не подходят.
• Пациенты с имплантированными сердечными устройствами (т. кардиостимуляторы или имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор) не подходят